抗うつ薬の慢性投与によるラット脳内各種蛋白リン酸化酵素活性に及ぼす影響

长期服用抗抑郁药对大鼠脑内多种蛋白激酶活性的影响

• 批准号: 08770796
• 负责人: 大地 武
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770796/
• 关键词: プロテインキナーゼA; プロテインキナーゼC; Ca^<2+>; カルモジュリン依存性キナーゼ; 抗うつ薬; SSRI(選択的セロトニン再取込み阻害薬); ラット

現在のところ抗うつ薬の作用機序は明らかではないが、一方で抗うつ薬が受容体以降の細胞伝達系に影響を及ぼし機能蛋白のリン酸化レベルを調節している可能性を示す知見が増えつつあり、従来の受容体仮説とは異なった新たな抗うつ薬の作用機転として注目されている。そこで本研究では抗うつ薬の慢性投与が脳内蛋白リン酸化酵素活性に影響を与え神経機能の変化を生じている可能性を検討する目的で、三環系抗うつ薬(imipramine)とSSRI(sertraline)の慢性投与がラット脳内プロテインキナーゼA(PKA),プロテインキナーゼC(PKC)、Ca^<2+>/カルモジュリン依存性キナーゼ(CAMKII)活性に及ぼす影響を検討した。SD系雄性ラットを3群に分け、control群には溶媒を、imipramine(IMI)群、sertraline(SER)群には各薬物を10mg/kg、1日2回、3週間腹腔内投与し、大脳前頭皮質、海馬を蛋白分解酵素阻害薬、蛋白リン酸化酵素阻害薬を含む緩衝液中でホモジネートし、遠心分離後、上清をsoluble fraction、沈渣をparticulate fractionとしPKA活性をキット(Pierce)にて測定した。その結果PKA活性は、前頭皮質においてcontrol群に比しIMI群108%,SER群112%と共に有意な上昇を認め(p<0.05)たが、海馬では有意差はみられなかった・さらにPKA活性にて変化のみられた前頭皮質にてPKC活性(医学生物研究所のキットを用いた).CAMKII活性([^<32>P]ATP及びsyntide-2を基質として用いCa^<2+>依存性、Ca^<2+>非依存性活性に分け検討)を測定したがいずれの活性においてもcontrol群に比し有意な変化は認められなかった。以上より、imipramine,sertralineの慢性投与はラット前頭皮質にてPKA活性を共に上昇させており、抗うつ作用に関与している可能性が示唆された。

Now the mechanism of action of the anti-drug is clear, and one side of the anti-drug is affected by the decline of the cell system and the possibility of regulating the acidification of the functional protein is shown. The purpose of this study was to investigate the effect of chronic administration of anti-inflammatory drugs on the activity of intracellular protein kinase acidifying enzymes and the possibility of the development of changes in neurologic function. To investigate the effect of chronic administration of tricyclic anti-inflammatory drugs (imipramine) and SSRI(sertraline) on the activity of intracellular protein kinase A(PKA), PKC (PKC), Ca^<2+>/CAMKII (CAMKII) and its dependence. SD male line was divided into three groups: control group, solvent group, imipramine(IMI) group and sertraline(SER) group. Each compound was administered intraperitoneally at 10mg/kg twice a day for 3 weeks. Proteolytic enzyme inhibitor, protease acidifying enzyme inhibitor were measured in buffer solution, after centrifugation, supernatant, solution fraction and sediment particulate fraction. PKA activity was measured. As a result, PKA activity in the anterior cortex increased intentionally by 108% compared with the IMI group and 112% compared with the SER group (p&lt;0.05). In the hippocampus, there was an intentional difference. However, PKA activity in the anterior cortex changed significantly. PKC activity in the anterior cortex (used by the Institute of Medical Biology).CAMKII activity ([^<32>P]ATP and ATP-2 were measured in the matrix and Ca^&lt;2 +&gt; dependent and Ca^&lt;2+&gt; independent activities). The activity in the anterior cortex changed intentionally compared with the control group. The possibility of increased PKA activity in the anterior cortex due to chronic administration of imipramine,sertraline, and anti-inflammatory effects is suggested.