TLR4刺激抗体の食物アレルギー抑制機序解明による新規アレルギー予防・治療戦略

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衛生環境の改善による自然免疫応答の質的量的変化とそれに伴う獲得免疫の変調がアレルギー増加と関係する。本研究は、アレルギー根治を目指す治療戦略の創出を目的に計画され、Toll様受容体4（TLR4）刺激抗体が食物アレルギーマウスの抗原感作を抑制（予防）するだけでなく、成立したアレルギー病態の増悪化も抑制することを見出した。さらにTLR4刺激抗体の抑制効果の機序として、アレルギーモデルマウスの腸管肥満細胞を減少させること、血中肥満細胞活性化マーカーMCPT-1の上昇を抑制すること、マウス骨髄細胞由来肥満細胞がTLR4を細胞表面に発現することを明らかにしてきた。本年度は、TLR4刺激抗体が肥満細胞に結合し、アレルゲンによる脱顆粒反応を直接抑制する食物アレルギー抑制機序を検証した。その結果、骨髄由来肥満細胞において、IgE刺激誘発性の脱顆粒反応をTLR4刺激抗体は抑制しなかった。一方、グラム陰性菌リポ多糖に対する炎症性サイトカインの産生は有意に抑制した。アレルギーマウス腸管の肥満細胞はPAMPs等の腸内細菌由来成分に暴露されていることが予想される。TLR4刺激抗体はこの炎症反応を抑制している可能性が示唆された。次に、TLR4刺激抗体は抗原特異的T細胞増殖反応をin vivoで抑制することから、アレルゲン特異的抗体価に対するTLR4刺激抗体の抑制効果を検討した。その結果、TLR4刺激抗体によって食物アレルギーの発症が抑制されたマウスでは、感作前・感作後の抗体投与に関わらず、血中抗原特異的IgE抗体が有意に減少した。これらの結果から、TLR4刺激抗体が肥満細胞による炎症性サイトカイン産生反応を直接抑制すること、また、抗原特異的リンパ球の活性化を間接的な機序で抑制することが強く示唆された。TLR4刺激抗体による多段階における複数の食物アレルギー抑制機序を見出すことができた。