Modulation of histaminergic neurotransmission and pharmacotherapy for drug abuse and dependence

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覚せい剤をマウスに投与した場合に生じる過運動（hyperlocomotion）に対して、ヒスタミンH3受容体逆作動薬を前処置した場合の有効な抑制効果を昨年度実験的に確立したことを受け、昨年度の「今後の研究の推進方策」に則り、glycogen synthase kinase 3（GSK3）酵素の働きを想定して、その各種選択的阻害薬を用いた行動様式の変化へ研究を展開した。その結果、（１）GSK3阻害薬SB216763およびAR-A014418は、マウスに対するモルヒネ投与によって誘発されるStraubの挙尾反応、過運動、新奇環境暴露時発現する立ち上がり行動を有意に抑制した（Kitanaka et al. Neurochemical Research (2023)）、（２）覚せい剤誘発常同行動をGSK3阻害薬Laduviglusib (別名CHIR-99021)やLY2090314は用量依存的に有意に抑制し、覚せい剤誘発過運動に対してもそれを抑制した（学会発表予定）、（３）連続投与したモルヒネが誘発する退薬症状のうち、特にオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン投与直後の禁断症状＝「跳躍行動」や反復立ち上がり行動をGSK3阻害薬Laduviglusibが数時間の前処置により抑制すること（学会発表予定）を相次ぎ見出した。これらは覚せい剤をはじめとする依存薬物の共通分子経路に作用している可能性が高く、現在そのメカニズムに迫るため、まず他の依存物質＝アルコールでのGSK3作用の分子経路を文献調査し（調査成果を「総説」として論文投稿中）、その結果、Wnt/beta-cateninシグナル経路を中心にその活性調節を調べる準備をしている。さらに、ヒスタミンH1受容体情報伝達系とWnt/beta-cateninシグナル経路とのつながりを解明することで、本研究課題の核心に迫ろうとしている。