Modulation of histaminergic neurotransmission and pharmacotherapy for drug abuse and dependence

组胺能神经传递的调节和药物滥用和依赖性的药物治疗

• 批准号: 21K06591
• 负责人: 北中 純一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hyogo Medical University (2022)Hyogo University of Health Sciences (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06591/
• 关键词: 覚せい剤; 薬物依存; ヒスタミンH1受容体; 陽性症状; 退薬症状; GSK3; GSK3阻害薬; Wnt/beta-cateninシグナル; ヒスタミン; 中枢ヒスタミン神経; 依存; 薬物療法; 組織含量; methamphetamine; histamine; drug dependence; drug abuse; pharmacotherapy

覚せい剤をマウスに投与した場合に生じる過運動（hyperlocomotion）に対して、ヒスタミンH3受容体逆作動薬を前処置した場合の有効な抑制効果を昨年度実験的に確立したことを受け、昨年度の「今後の研究の推進方策」に則り、glycogen synthase kinase 3（GSK3）酵素の働きを想定して、その各種選択的阻害薬を用いた行動様式の変化へ研究を展開した。その結果、（１）GSK3阻害薬SB216763およびAR-A014418は、マウスに対するモルヒネ投与によって誘発されるStraubの挙尾反応、過運動、新奇環境暴露時発現する立ち上がり行動を有意に抑制した（Kitanaka et al. Neurochemical Research (2023)）、（２）覚せい剤誘発常同行動をGSK3阻害薬Laduviglusib (別名CHIR-99021)やLY2090314は用量依存的に有意に抑制し、覚せい剤誘発過運動に対してもそれを抑制した（学会発表予定）、（３）連続投与したモルヒネが誘発する退薬症状のうち、特にオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン投与直後の禁断症状＝「跳躍行動」や反復立ち上がり行動をGSK3阻害薬Laduviglusibが数時間の前処置により抑制すること（学会発表予定）を相次ぎ見出した。これらは覚せい剤をはじめとする依存薬物の共通分子経路に作用している可能性が高く、現在そのメカニズムに迫るため、まず他の依存物質＝アルコールでのGSK3作用の分子経路を文献調査し（調査成果を「総説」として論文投稿中）、その結果、Wnt/beta-cateninシグナル経路を中心にその活性調節を調べる準備をしている。さらに、ヒスタミンH1受容体情報伝達系とWnt/beta-cateninシグナル経路とのつながりを解明することで、本研究課題の核心に迫ろうとしている。

覚 せ い tonic を マ ウ ス に cast with し た occasions に raw じ る a movement (hyperlocomotion) に し seaborne て, ヒ ス タ ミ ン H3 by let body inverse actuation 薬 を 処 before buy し の た occasions have sharper な restrain annual be sharper fruit を yesterday 験 に establish し た こ と を け, yesterday's annual の "の research の advance order in the future" に り, glycogen Synthase kinase 3 (GSK3) enzyme の 働 き を scenarios し て, そ の sentaku's resistance against 薬 を with い た action others type の variations change へ study を started し た. そ の results, (1) the GSK3 resistance against 薬 SB216763 お よ び AR - A014418 は, マ ウ ス に す seaborne る モ ル ヒ ネ cast with に よ っ て 発 lure さ れ る enterprise Straub の 挙 tail 応, a movement, novel environmental exposure when 発 now す る stand on ち が り action を intentionally に inhibit し た (Kitanaka et al. Neurochemical Research (2023)), (2) 覚せ 覚せ drug-induced co-action をGSK3 inhibitor Laduviglusib (alias CHIR - 99021) や LY2090314 は dosage dependent に intentionally に し, 覚 せ い tonic 発 lure a movement に し seaborne て も そ れ を inhibit し た (learn 発 table to decide), (3) cast and even 続 し た モ ル ヒ ネ が 発 lure す る refund 薬 symptoms の う ち, に オ ピ オ イ ド by let body antagonism 薬 で あ る ナ ロ キ ソ ン の after cast and straight Forbidden symptoms = "jumping action" や repeatedly made on ち が り action を GSK3 resistance against 薬 Laduviglusib が several time before の 処 buy に よ り inhibit す る こ と (learn 発 table to decide) ぎ を phase time see the し た. こ れ ら は 覚 せ い tonic を は じ め と す る dependent 薬 content の common molecular 経 road に し て い る high possibility が く, now そ の メ カ ニ ズ ム に forced る た め, ま ず he の dependent material = ア ル コ ー ル で の GSK3 role molecular 経 の way し を literature survey, survey results を "総 says" と し て in paper submitted), そ の results, Wnt/bet a-cateninシグナ を channel を center にそ <s:1> activity regulation を modulation べる preparation を て て る る る. さ ら に, ヒ ス タ ミ ン H1 by let body intelligence 伝 da system と Wnt/beta - catenin シ グ ナ ル 経 road と の つ な が り を interpret す る こ と で forced, this research topic の core に ろ う と し て い る.

项目成果

GSK-3阻害薬前処置による覚せい剤誘導過運動・常同行動・報酬効果への効果.

GSK-3 抑制剂预处理对兴奋剂诱导的过度运动、刻板印象和奖励效应的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 北中順惠;北中純一;富田和男;五十嵐健人;田中康一;橋本拓磨;平林夏依;堀江詩卯;岩崎健太;河崎祐実;木村 陽;坂本昴士;矢代順哉;西山信好;佐藤友昭
• 通讯作者: 佐藤友昭

メリーランド大学医学部/メリーランド州退役軍人省/オハイオ州立トレド大学薬学部(米国)

马里兰大学医学院/马里兰退伍军人事务部/俄亥俄州立大学托莱多药学院（美国）

Metoprine, a histamine N-methyltransferase inhibitor, attenuates methamphetamine-induced hyperlocomotion via activation of histaminergic neurotransmission in mice

美托普林是一种组胺 N-甲基转移酶抑制剂，通过激活小鼠组胺能神经传递来减弱甲基苯丙胺诱导的过度运动

• DOI: 10.1016/j.pbb.2021.173257
• 发表时间: 2021
• 期刊: Pharmacology Biochemistry and Behavior
• 影响因子: 3.6
• 作者: Kitanaka Nobue;Hall F. Scott;Kobori Shotaro;Kushihara Sota;Oyama Hiroyuki;Sasaoka Yasuki;Takechi Megumi;Tanaka Koh-ichi;Tomita Kazuo;Igarashi Kento;Nishiyama Nobuyoshi;Sato Tomoaki;Uhl George R.;Kitanaka Junichi
• 通讯作者: Kitanaka Junichi

Advances in Health and Disease. Volume 55

健康与疾病的进展。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kitanaka J.;Kitanaka N.;Hall F.S.;Kountz L.E.;Hashimoto T.;Hirabayashi K.;Horie U.;Iwasaki K.;Kawasaki Y.;Kimura M.;Sakamoto T.;Yashiro J.;Tomita K.;Igarashi K.;Tanaka K.;Uhl G.R.;Sato T.;Nishiyama N.
• 通讯作者: Nishiyama N.

Are Histamine H3 Antagonists the Definitive Treatment for Acute MethamphetamineIntoxication?

组胺 H3 拮抗剂是急性甲基苯丙胺中毒的最终治疗方法吗？

• DOI: 10.2174/2589977514666220414122847
• 发表时间: 2022
• 期刊: Current Drug Research Reviews
• 作者: Kitanaka Nobue、Kitanaka;Junichi、Hall F. Scott、Tanaka;Koh-ichi、Tomita Kazuo、Igarashi Kento、Nishiyama Nobuyoshi、Sato Tomoaki、Uhl George R.
• 通讯作者: Koh-ichi、Tomita Kazuo、Igarashi Kento、Nishiyama Nobuyoshi、Sato Tomoaki、Uhl George R.