アストログリアのエンドセリン受容体を標的とした外傷性脳損傷(TBI)改善薬の開発

开发一种针对星形胶质细胞内皮素受体的改善创伤性脑损伤（TBI）的药物

• 批准号: 21K06609
• 负责人: 小山 豊
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kobe Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06609/
• 关键词: アストログリア; エンドセリン; 脳浮腫; ETB受容体; 神経炎症; 神経再生

外傷性脳損傷(TBI)に対するアストログリアのエンドセリン(ET)の役割について研究し、2022年度では以下の知見を得た。ETB受容体拮抗薬による脳浮腫抑制メカニズムについて、細胞障害性浮腫に関わるアストログリアのNa-K-Cl共輸送体(NKCC1)の関与を検討した。ラット培養アストログリアのET-1での処置はNKCC1発現を増加させ、この作用はETB受容体拮抗薬BQ788により抑制された。マウスTBIモデルで、損傷部位周辺のNKCC1発現は増加したが、これはBQ788の脳室内投与で減少した。また、TBIモデルでの脳浮腫に対してNKCC1阻害薬であるbumetanideは、BQ788と同程度の脳浮腫抑制作用を示した。以上の結果は、アストログリアのETB受容体の刺激がNKCC1発現を増加させること、そしてTBIモデルでのBQ788の脳浮腫抑制作用にNKCC1の発現抑制が関わる事を示唆する。TBIは脳内での神経炎症を惹起させ脳損傷を増悪することが知られている。昨年度までの検討では、マウス大脳TBIによるケモカイン(MCP-1/CCL2、MIP-2/CXCL2) 発現増加が、BQ788投与で抑制されることを明らかにした。この結果に基づき、TBIによる炎症性細胞の脳内浸潤へのBQ788の作用を検討した。マウス大脳へのTBIは、損傷部位へ浸潤する好中球(Ly6G陽性細胞)数を増加させた。このTBIによる好中球浸潤の増加はBQ788により抑制された。ET-1によるマウス培養アストログリアの処置は、MCP-1/CCL2およびMIP-2/CXCL2の発現を増加させた。BQ788は、ET-1によるアストログリアのケモカイン産生を抑制した。これらの結果は、TBI時でのETB受容体の遮断は、アストログリアのケモカイン産生を抑制し、好中球の脳内浸潤を軽減することを示唆する。

Traumatic 脳 injury (TBI) に す seaborne る ア ス ト ロ グ リ ア の エ ン ド セ リ ン (ET) cut に の service つ い て research し, 2022 で は の know of these を た. ETB by let body antagonism 薬 に よ る 脳 swelling inhibition メ カ ニ ズ ム に つ い て, cell handicap of edema に masato わ る ア ス ト ロ グ リ ア の Na - K - Cl total conveying body (NKCC1) の masato and を beg し 検 た. ラ ッ ト cultivate ア ス ト ロ グ リ ア の ET - 1 で の 処 buy は NKCC1 発 now を raised さ せ, こ の role は ETB by let body antagonism 薬 BQ788 に よ り inhibit さ れ た. マ ウ ス TBI モ デ ル で, injury weeks 辺 の NKCC1 発 now は raised し た が, こ れ は BQ788 の 脳 interior shots and で reduce し た. ま た, TBI モ デ ル で の 脳 dropsy に し seaborne て NKCC1 resistance against 薬 で あ る bumetanide は, BQ788 と with degree の を 脳 swelling inhibition role し た. の above results は, ア ス ト ロ グ リ ア の ETB under let body の が NKCC1 発 now を raised さ せ る こ と, そ し て TBI モ デ ル で の BQ788 の 脳 swelling inhibition に NKCC1 の 発 now inhibit が masato わ を る things in business す る. Within the TBI は 脳 で の god 経 inflammation を provoked さ せ 脳 damage を raised 悪 す る こ と が know ら れ て い る. Yesterday's annual ま で の beg で 検 は, マ ウ ス big 脳 TBI に よ る ケ モ カ イ ン / CCL2, MIP (MCP - 1-2 / CXCL2) 発 now rights が, cast and で BQ788 suppression さ れ る こ と を Ming ら か に し た. The results of <s:1> <s:1> showed that に base づ に, TBIによる inflammatory cells <s:1> 脳 infiltrated へ, and BQ788 <s:1> acted on を検 to attack た. The number of large 脳へ <s:1> TBI, へ infiltration of the injury site する and good medium spheres (Ly6G positive cells) を increases させた. <s:1> <s:1> TBIによる is good for midsphere infiltration <e:1>, increases <s:1> BQ788によ <s:1> inhibits された. ET - 1 に よ る マ ウ ス cultivate ア ス ト ロ グ リ ア の 処 buy は, MCP - 1 / CCL2 お よ び MIP - 2 / CXCL2 の 発 now を raised さ せ た. BQ788 ケモカ and ET-1によるアストログリア ケモカ ケモカ ケモカ を produce を inhibition た た. こ れ ら の result は, TBI で の ETB let body の interrupt は, ア ス ト ロ グ リ ア の ケ モ カ イ ン を an adverse し, good in ball の 脳 cords を 軽 minus す る こ と を in stopping す る.

项目成果

BQ788, a selective ETB receptor antagonist alleviates inflammatory reactions after traumatic brain injury in mice

BQ788，一种选择性 ETB 受体拮抗剂，可减轻小鼠脑外伤后的炎症反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Shotaro Michinaga;Hiroyuki Mizuguchi;Yasuhiro Ogawa;Shigeru Hishinuma;Yutaka Koyama
• 通讯作者: Yutaka Koyama

アストロサイトの機能分子を標的とした脳損傷に対する創薬研究（2023年日本薬学会奨励賞受賞講演）

针对星形胶质细胞功能分子的脑损伤药物发现研究（2023年日本药学会鼓励奖演讲）

• 发表时间: 2023
• 作者: 佐々木花菜;Shin Eunkyung;野中結;梶谷梨絵;坪田真帆;西堀正洋;川畑篤史;西内崇将;道永 昌太郎
• 通讯作者: 道永 昌太郎

アストロサイトの機能分子を標的とした頭部外傷に対する新規治療薬の開発

开发针对星形胶质细胞功能分子的新型头部创伤治疗剂

• 发表时间: 2021
• 作者: 道永 昌太郎;水口 博之;菱沼 滋;小山 豊
• 通讯作者: 小山 豊

新規Nrf-2活性化薬TPNA10168によるマウス培養アストロサイトでのグルタチオン生合成系の亢進

新型 Nrf-2 激活剂 TPNA10168 增强小鼠培养星形胶质细胞中谷胱甘肽生物合成系统

• 发表时间: 2021
• 作者: 中村はるか;寺田夏実;伊藤恭介;泉 安彦; 久米利明;小山 豊
• 通讯作者: 小山 豊

TPNA10168, an Nrf-2 activator, attenuates inflammatory responses independently of Nrf2 in microglial BV-2 cells: Involvement of the extracellular-signal-regulated kinase pathway.

TPNA10168 是一种 Nrf-2 激活剂，可独立于小胶质细胞 BV-2 细胞中的 Nrf2 减弱炎症反应：参与细胞外信号调节激酶途径。

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.02.004
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Pharmacol Sci.
• 作者: Izumi Y;Tatsumoto A;Horiuchi N;Arifuku M;Uegomori M;Kume T;Koyama Y.
• 通讯作者: Koyama Y.