アストログリアのエンドセリン受容体を標的とした外傷性脳損傷(TBI)改善薬の開発

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外傷性脳損傷(TBI)に対するアストログリアのエンドセリン(ET)の役割について研究し、2022年度では以下の知見を得た。ETB受容体拮抗薬による脳浮腫抑制メカニズムについて、細胞障害性浮腫に関わるアストログリアのNa-K-Cl共輸送体(NKCC1)の関与を検討した。ラット培養アストログリアのET-1での処置はNKCC1発現を増加させ、この作用はETB受容体拮抗薬BQ788により抑制された。マウスTBIモデルで、損傷部位周辺のNKCC1発現は増加したが、これはBQ788の脳室内投与で減少した。また、TBIモデルでの脳浮腫に対してNKCC1阻害薬であるbumetanideは、BQ788と同程度の脳浮腫抑制作用を示した。以上の結果は、アストログリアのETB受容体の刺激がNKCC1発現を増加させること、そしてTBIモデルでのBQ788の脳浮腫抑制作用にNKCC1の発現抑制が関わる事を示唆する。TBIは脳内での神経炎症を惹起させ脳損傷を増悪することが知られている。昨年度までの検討では、マウス大脳TBIによるケモカイン(MCP-1/CCL2、MIP-2/CXCL2) 発現増加が、BQ788投与で抑制されることを明らかにした。この結果に基づき、TBIによる炎症性細胞の脳内浸潤へのBQ788の作用を検討した。マウス大脳へのTBIは、損傷部位へ浸潤する好中球(Ly6G陽性細胞)数を増加させた。このTBIによる好中球浸潤の増加はBQ788により抑制された。ET-1によるマウス培養アストログリアの処置は、MCP-1/CCL2およびMIP-2/CXCL2の発現を増加させた。BQ788は、ET-1によるアストログリアのケモカイン産生を抑制した。これらの結果は、TBI時でのETB受容体の遮断は、アストログリアのケモカイン産生を抑制し、好中球の脳内浸潤を軽減することを示唆する。