ヘムオキシゲナーゼを分子標的とした悪性黒色腫の浸潤転移抑制方法の確立

以血红素加氧酶为分子靶点抑制恶性黑色素瘤侵袭和转移方法的建立

• 批准号: 21K06907
• 负责人: 柴崎 晶彦
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06907/
• 关键词: NFE2L2; BACH1; HO-1; 細胞浸潤; NEF2L2; ヘムオキシゲナーゼ; 浸潤転移

悪性黒色腫（メラノーマ）の転移抑制および薬剤耐性は、治療上の大きな課題である。申請者はこれまでの研究により、一部のメラノーマが転写因子NFE2L2を高発現し、これらは高転移性であることを見出している。一方、近年、非小細胞肺がんにおいて、NEF2L2が誘導するヘムオキシゲナーゼ（HO-1）が、転写因子BACH1を安定化し転移を促進することが示されたが、本経路に対する特異的薬剤により転移が抑制できるか未だ検討されていない。そこで本研究は、NFE2L2経路の中間因子であるHO-1の活性または細胞内ヘム量を薬剤で制御することで、メラノーマの浸潤・転移できるかについて、培養細胞、実験動物レベルにおいて検討している。さらに、分子標的治療薬であるベムラフェニブに対して耐性を示すメラノーマの転移を上記方法により抑制できるか検討する予定である。以上より、メラノーマ治療の新たな分子標的を提示することを目的とする。本研究ではこれまでに、以下の点について明らかにした。①NFE2L2をiRNA法により減少することで、BACH1の変化につき、ウェスタン法により評価した。その結果、NFE2L2を高発現するメラノーマ細胞株では、NFE2L2の減少によりBACH1の顕著な減少が確認された。さらに、同様の条件で、マトリゲル法により細胞浸潤が有意に減少することを見出した。②HO-1の基質であるヘミンはBACH1の分解経路を促進することが知られている。そこで各種メラノーマ細胞株にヘミンを作用させ、マトリゲル法により浸潤能を解析した。　その結果、有意に細胞浸潤能が低下することを見出した。③ヘミンとNFE2L2経路中の因子の阻害剤を併用することで腫瘍細胞死が誘導できることも見出した。

Sexual black swelling ( The applicant is interested in the study, part of the study, and the writing factor NFE2L2 is high. In recent years, non-small cell lung cancer, NEF 2L 2 induced by the first phase (HO-1), the writing factor BACH 1 to stabilize and shift to promote the first phase, this pathway to the specific agent shift to inhibit the first phase of the study. In this study, HO-1 activity was detected as an intermediate factor in the NFE2L2 pathway, and the intracellular level of HO-1 was determined by cell culture, cell culture, and animal culture. For example, the molecular target therapy can be used to treat the disease. The above is a new molecular marker. This study is based on the following points:① NFE2L2 iRNA method is used to reduce, BACH1 is used to modify, and it is used to evaluate. The results showed that NFE2L2 was highly expressed in the cell line, and NFE2L2 was reduced in the cell line. In addition, the same conditions, such as cell infiltration, are intentionally reduced. HO-1 matrix is the basis for the decomposition of BACH-1. All kinds of cell lines can be analyzed As a result, intentional cell infiltration can be reduced. 3. The combination of factors and inhibitors in NFE2L2 pathway can induce tumor cell death.

项目成果

DUSP4 Inactivation Leads to Reduced Extracellular Signal?Regulated Kinase Activity through Upregulation of DUSP6 in Melanoma Cells

DUSP4 失活导致细胞外信号减少？通过上调黑色素瘤细胞中 DUSP6 调节激酶活性

• DOI: 10.1016/j.jid.2022.02.007
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Investigative Dermatology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Kamada Hirofumi;Yasuhira Shinji;Shibazaki Masahiko;Amano Hiroo;Maesawa Chihaya
• 通讯作者: Maesawa Chihaya