ヘムオキシゲナーゼを分子標的とした悪性黒色腫の浸潤転移抑制方法の確立

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悪性黒色腫（メラノーマ）の転移抑制および薬剤耐性は、治療上の大きな課題である。申請者はこれまでの研究により、一部のメラノーマが転写因子NFE2L2を高発現し、これらは高転移性であることを見出している。一方、近年、非小細胞肺がんにおいて、NEF2L2が誘導するヘムオキシゲナーゼ（HO-1）が、転写因子BACH1を安定化し転移を促進することが示されたが、本経路に対する特異的薬剤により転移が抑制できるか未だ検討されていない。そこで本研究は、NFE2L2経路の中間因子であるHO-1の活性または細胞内ヘム量を薬剤で制御することで、メラノーマの浸潤・転移できるかについて、培養細胞、実験動物レベルにおいて検討している。さらに、分子標的治療薬であるベムラフェニブに対して耐性を示すメラノーマの転移を上記方法により抑制できるか検討する予定である。以上より、メラノーマ治療の新たな分子標的を提示することを目的とする。本研究ではこれまでに、以下の点について明らかにした。①NFE2L2をiRNA法により減少することで、BACH1の変化につき、ウェスタン法により評価した。その結果、NFE2L2を高発現するメラノーマ細胞株では、NFE2L2の減少によりBACH1の顕著な減少が確認された。さらに、同様の条件で、マトリゲル法により細胞浸潤が有意に減少することを見出した。②HO-1の基質であるヘミンはBACH1の分解経路を促進することが知られている。そこで各種メラノーマ細胞株にヘミンを作用させ、マトリゲル法により浸潤能を解析した。　その結果、有意に細胞浸潤能が低下することを見出した。③ヘミンとNFE2L2経路中の因子の阻害剤を併用することで腫瘍細胞死が誘導できることも見出した。