ネクロプトーシスの脂質性制御とセラミド分子認識の解明

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これまでネクロプトーシスの実行には、RIPK3によるMLKLのリン酸化が必須として考えられてきたが、RIPK3を介さず、セラミドがMLKLのオリゴマー化・活性化を導く新たなネクロプトーシス制御分子であることを見出した。しかし、どのようなセラミド分子種が、どこで、どのようにMLKLを活性化するかは不明である。本研究では、この問いを明らかにすることで、ネクロプトーシスの脂質性制御機構の解明に挑んだ。ビオチン化短鎖C6-セラミドを用いたpull-downアッセイ系において、セラミドはリコンビナントMLKLに相互作用することが判明した。さらに、その構造変化への作用を解析したところ、短鎖C6-セラミドはオリゴマー化を促進することを見出した。人工的に細胞形質膜でのセラミドを増加させるために、bSMaseを選択的に細胞形質膜に強制発現させた。その結果、MLKLはセラミド豊富な細胞形質膜へ移行し、細胞死が誘導された。この細胞死は、MLKLノックダウンすることで抑制された。これらから、セラミドは、MLKLと相互作用することでそのオリゴマー化・活性化し、ネクロプトーシスを誘導すると考えられる。今後、セラミド分子種の特定が必要である。