Pilot study for identification of familial lung cancer susceptible genes

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非小細胞肺癌の発生には環境・行動因子の他、遺伝的要因も寄与するとされる。家族発症肺癌症例の全エクソーム解析(WES)を行った報告は世界的にも少ない。宮城県立がんセンター呼吸器外科において家族で肺癌を発症し手術を受けた患者23人の臨床情報と病理標本を収集した。このうち17例について生殖細胞系列と体細胞系列の両方のWESを行った。17例の体細胞系列ではEGFRとTP53遺伝子など頻出の変異が検出された。生殖細胞系列の多くの変異は標準ゲノムと同一であったが、Miller症候群の原因遺伝子であるDHODH遺伝子の非同義変異p.A347Tが同一家系内で共有されていた。今回確認できた変異は本邦の報告からも病的変異とされている。96種類のSNVのパターンの主成分分析 では各家族で体細胞SNVを誘発する独自のメカニズムが示唆された。この統計解析の設計にはchatGPTを採用 した。DHODH変異陽性のペアについて体細胞一塩基置換（SNV）を解析したところ、相同組み換え修復欠損、DNAミスマッチ修復、紫外線曝露を示す変異シグネチャーを検出した。DHODHはde novoピリミジン合成に関与している。この遺伝子の病的変異によりピリミジン合成が低下しDNA修復が阻害され肺癌の発癌に寄与する可能性が示唆された。これは変異シグナチャー解析でこの病的変異を持つ症例においてDNA修復異常と関連する変異シグナチャーが得られたことと一致 する。【結語】家族発症肺癌17症例について生殖細胞、体細胞の両系列においてWESを行いSNVのPCA解析から各家族内においては類似した発癌素因がある可能性が示唆された。また1家系の体細胞系列においてDHODHの病的変異が検出された。この遺伝子変異によりピリミジン供給が不足し遺伝子修復機構が阻害されることで肺癌発癌に影響している可能性が示唆された。