权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

多機能性チロシンキナーゼ阻害薬の創出とがん光線力学療法への応用研究

多功能酪氨酸激酶抑制剂的研制及其在癌症光动力治疗中的应用研究

基本信息

批准号：
21K07215
负责人：
遠藤良夫
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

5-アミノレブリン酸（ALA）は、がん細胞に取り込まれるとヘム生合成経路の酵素群により光感受性物質であるプロトポルフィリンIX（PpIX）に変換されることから、がんの光線力学療法に応用されている。本研究では、多様ながんの診断や治療に広くALAを利用可能にすべく、ALAとの併用により治療効果を増強する低分子化合物の探索研究を実施する。具体的には、分子標的薬および抗がん剤耐性克服薬としての機能を有するプロドラッグ型多機能性のALA-PDT効果増強剤の開発を目指し、ABCG2阻害作用も併せ持つチロシンキナーゼ阻害薬を結合した新たなシッフ塩基化合物を創出することを目的とする。我々は、これまでの研究でALAとの同時処理により細胞内PpIX量を増加させてPDT効果を増強するシッフ塩基化合物TX-816を見出した。このTX-816は水溶液中で加水分解を受け、活性本体である3,5-ジクロロサリチルアルデヒド（DCSA）と2-クロロ-4-ニトロアニリン（CNA）に分解するが、令和３年度の研究では、CNA部位をダサチニブに置換したシッフ塩基化合物、YS3-35がPpIXの排出ポンプとして働くABCG2を阻害し、PpIXの細胞外への排出を阻害することでALA-PDTの効果を増強することを見出した。令和４年度ではYS3-35の炭素-窒素二重結合を還元的アミノ化したYS6-39を合成し、ヒトPEPT1/SLC15A1を強制発現させたヒト線維肉腫細胞HT-1080に対するALA-PDTの効果増強活性をYS3-35やダサチニブと比較検討した。その結果、YS3-35はYS6-39やダサチニブよりも強いALA-PDT効果増強活性を示した。さらに、これらの化合物とALAの同時処理後の細胞内PpIX蓄積量を調べたところ、YS3-35とALAの同時処理における細胞内PpIX蓄積量が最も高いことが明らかになった。

5-ALA is used in photodynamic therapy for photoreceptors in the enzyme group of the biosynthesis pathway. This study is aimed at exploring the potential use of ALA in diagnosis and treatment of multiple diseases and enhancing the therapeutic effect of ALA. Specifically, the molecular target compound and resistance to anti-inflammatory resistance overcome the function of the development of multi-functional ALA-PDT effect enhancement agent, ABCG2 inhibition and maintenance of anti-inflammatory resistance combination, the development of new anti-inflammatory base compounds. In our study, we found that TX-816, a novel compound, could increase the amount of PpIX in cells and enhance the PDT effect by simultaneous treatment with ALA. TX-816 in aqueous solution, hydrolysis reaction, active body, 3,5-decarboxylate (DCSA), 2-decarboxylate-4-decarboxylate (CNA), decomposition reaction, CNA site, substitution reaction, PpIX, YS3 - 3,5, ABCG2, inhibition reaction, inhibition, inhibition PpIX extracellular efflux inhibition and enhancement of ALA-PDT effects were observed. In the fourth year of this year, YS3 -35 and YS6 -39 were synthesized and PEPT1/SLC15A1 were stressed to produce enhanced activity of ALA-PDT in HT-1080 cells. YS3 -35 YS6 -39 YS3 -35 YS3 - 35 YS3- The accumulation of PpIX in cells treated with YS3 -35 and ALA was the highest.