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複数のがん分子標的治療薬の効果を左右する薬剤耐性・感受性規定因子の統合的研究

影响多种癌症分子靶向治疗药物有效性的耐药、敏感决定因素的综合研究

基本信息

批准号：
21K07226
负责人：
杉本芳一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

WEE1阻害薬adavosertib、CHK1阻害薬prexasertibは、細胞周期のG2/Mチェックポイントに作用して抗腫瘍効果を示す。ヒト乳がんMCF-7細胞より樹立したadavosertib耐性細胞およびprexasertib耐性細胞は、adavosertibおよび3種のCHK1阻害薬に数倍から数十倍の交差耐性を示した。cDNA microarray解析より、これらの耐性細胞でPI3K-AKT経路の活性化が示唆された。また、AKT阻害薬は耐性細胞のadavosertib耐性を低下させた。Myr-AKT1を強制発現させたMCF-7細胞は、adavosertibと3種のCHK1阻害薬に耐性を示した。以上より、AKTはWEE1阻害薬およびCHK1阻害薬の効果規定因子であると考えられた。Rho GTPase-activating proteinのファミリーに属するSYDE1がP-糖タンパク質（P-gp）と結合することを示した。SYDE1を強制発現させたヒト胎児腎HEK293細胞およびヒト大腸がんSW620-14-4細胞で、P-gpの発現量の増大が観察された。しかしMDR1 mRNAの発現量には変化がなかった。SYDE1導入細胞のvincristineおよびdoxorubicinに対する耐性度の比較から、SYDE1はP-gpのこれらの薬剤の基質認識には影響しないと考えられた。SW620-14-4細胞をcycloheximide処理すると、細胞膜上のP-gpの発現が減少したが、SYDE1導入細胞ではP-gpの発現量は変わらなかった。以上より、SYDE1はP-gpの細胞膜上の安定性を向上させてP-gpの発現量を増大させたと考えられた。ヒト大腸がんHCT116細胞にSLUG遺伝子を導入して上皮間葉転換（EMT）を誘導した116/slug細胞は、幹細胞性を有するSP細胞を高率に含み、種々の抗がん剤に耐性を示した。116/slug細胞およびヒト肺がんA549細胞に含まれるSP細胞の割合は、HDAC6の阻害活性を持つ3種のHDAC阻害薬の処理により低下した。116/slug細胞、A549細胞をHDAC6のsiRNAで処理すると、SP細胞の割合が低下した。以上より、これらの細胞のSP細胞の維持にはHDAC6が関与していることが示唆された。

The WEE1 inhibitor adavosertib, the CHK1 inhibitor prexasertib チェッ, and the cell cycle <s:1> G2/Mチェッポ <s:1> トにトにトにトにトにトに effects of <s:1> て anti-swelling effects を show すす. ヒト milk がん MCF - 7 cell より set した adavosertib patience cells および prexasertib patience cell は, adavosertib および three の CHK1 resistance against 薬 several times にからの dozens of times a job patience を shown した. cDNA microarray analysis of よ, <s:1> れら his-tolerant cells でPI3K-AKT pathway <s:1> activation が indicates された. Youdaoplaceholder0, AKT drug-resistant また resistant cells <s:1> adavosertib resistance を is low させた. Myr-AKT1を forced release of させたMCF-7 cells させた, adavosertibと three <s:1> CHK1 inhibitors に resistance を showed たた. The above よ, AKT および WEE1 herbicide およびCHK1 herbicide efficacy factor であると examination えられた. Rho GTPase - activating protein のファミリーに genus する SYDE1 が P - sugar タンパク mass (P - gp) とすることを shown した. SYDE1 を forced 発 now させたヒト fetal kidney HEK293 cells where およびヒト e. がん SW620 cells - 14-4 で, P - gp の発 quantities is の raised が観 examine された. The <s:1> occurrence amount of <s:1> がなに variation がなったった of <s:1> MDR1 mRNA. SYDE1 import cell の vincristine および doxorubicin にす seaborne る degree of patience の is から, SYDE1 は P - gp のこれらの薬 tonic の matrix know には influence しないと exam えられた. SW620 cells - 14-4 を cycloheximide 処 Richard すると, membrane の P - gp の発が now reduce したが, SYDE1 import cell では P - gp の発 now quantity は - わらなかった. Above より, SYDE1 は P - gp のの on cell membrane stability を upward させて P - gp の発を raised large amount of now させたと exam えられた. ヒト e. がん HCT116 cells に SLUG heritage 伝 son を import して epithelial mesenchymal planning in (EMT) induced しを sex をはた 116 / SLUG cells, stem cells have するを high rate にみ, kinds of SP cells 々の resistance がん tonic に patience を shown した. 116 cells/slug およびヒト lung がんに A549 cells contain まれるの cut は, SP cells HDAC6 の resistance against active を hold つ three の HDAC resistance against 薬の処 Richard により low した. 116/slug cells, A549 cells をHDAC6 <s:1> siRNAで treatment すると, SP cells <s:1> cleft が low <s:1> た. The above よれら, <s:1> れら <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> sp-sp-sp-sp-maintenance is related to にる HDAC6が and is related to <s:1> てるるるとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがされた indicating された.