複数のがん分子標的治療薬の効果を左右する薬剤耐性・感受性規定因子の統合的研究

影响多种癌症分子靶向治疗药物有效性的耐药、敏感决定因素的综合研究

基本信息

  • 批准号:
    21K07226
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2023-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

WEE1阻害薬adavosertib、CHK1阻害薬prexasertibは、細胞周期のG2/Mチェックポイントに作用して抗腫瘍効果を示す。ヒト乳がんMCF-7細胞より樹立したadavosertib耐性細胞およびprexasertib耐性細胞は、adavosertibおよび3種のCHK1阻害薬に数倍から数十倍の交差耐性を示した。cDNA microarray解析より、これらの耐性細胞でPI3K-AKT経路の活性化が示唆された。また、AKT阻害薬は耐性細胞のadavosertib耐性を低下させた。Myr-AKT1を強制発現させたMCF-7細胞は、adavosertibと3種のCHK1阻害薬に耐性を示した。以上より、AKTはWEE1阻害薬およびCHK1阻害薬の効果規定因子であると考えられた。Rho GTPase-activating proteinのファミリーに属するSYDE1がP-糖タンパク質(P-gp)と結合することを示した。SYDE1を強制発現させたヒト胎児腎HEK293細胞およびヒト大腸がんSW620-14-4細胞で、P-gpの発現量の増大が観察された。しかしMDR1 mRNAの発現量には変化がなかった。SYDE1導入細胞のvincristineおよびdoxorubicinに対する耐性度の比較から、SYDE1はP-gpのこれらの薬剤の基質認識には影響しないと考えられた。SW620-14-4細胞をcycloheximide処理すると、細胞膜上のP-gpの発現が減少したが、SYDE1導入細胞ではP-gpの発現量は変わらなかった。以上より、SYDE1はP-gpの細胞膜上の安定性を向上させてP-gpの発現量を増大させたと考えられた。ヒト大腸がんHCT116細胞にSLUG遺伝子を導入して上皮間葉転換(EMT)を誘導した116/slug細胞は、幹細胞性を有するSP細胞を高率に含み、種々の抗がん剤に耐性を示した。116/slug細胞およびヒト肺がんA549細胞に含まれるSP細胞の割合は、HDAC6の阻害活性を持つ3種のHDAC阻害薬の処理により低下した。116/slug細胞、A549細胞をHDAC6のsiRNAで処理すると、SP細胞の割合が低下した。以上より、これらの細胞のSP細胞の維持にはHDAC6が関与していることが示唆された。
WEE1 inhibitor adavosertib, CHK1 inhibitor prexasertib, cell cycle G2/M interaction and anti-tumor effect were demonstrated. MCF-7 cells are resistant to adavosertib and prexasertib, and adavosertib cells are resistant to three kinds of CHK1. cDNA microarray analysis showed that the PI3K-AKT pathway was activated in resistant cells. The adavosertib tolerance of AKT resistant cells is low. Myr-AKT1 stress response in MCF-7 cells was shown to be resistant to adavosertib and CHK1 inhibitors. AKT WEE1 resistance factor and CHK1 resistance factor Rho GTPase-activating protein belongs to SYDE1 and P-gp. SYDE1 stress was detected in HEK293 cells and in SW620 -14-4 cells, and increased P-gp production was observed. The expression of MDR1 mRNA was detected by PCR. Comparison of vincristine and doxorubicin-mediated tolerance of SYDE1-introduced cells, and effects of SYDE1-induced P-gp on matrix recognition SW620 -14-4 cells were treated with cycloheximide, and the expression of P-gp on the cell membrane decreased. SYDE1 cells were treated with cycloheximide, and the expression of P-gp decreased. The stability of SYDE1 on the cell membrane of P-gp was increased, and the expression of P-gp was increased. The introduction of SLUG gene into large intestine HCT116 cells induced epithelial mesenchymal transition (EMT) in 116/slug cells and SP cells with stem cell properties showed high rates of cell resistance and resistance. 116/slug cells contain SP cells and HDAC6 cells. The inhibitory activity of HDAC6 cells is decreased by treatment with three HDAC inhibitors. When 116/slug cells and A549 cells were treated with HDAC6 siRNA, the cleavage of SP cells was reduced. The above mentioned cells and SP cells are maintained in HDAC6.

项目成果

期刊论文数量(34)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Inhibitory Effect of Dextran Derivatives on Multidrug Resistance-Related Efflux Transporters <i>in Vitro</i>
右旋糖酐衍生物对多药耐药性相关外排转运蛋白的体外抑制作用
  • DOI:
    10.1248/bpb.b21-01035
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2
  • 作者:
    Morimoto K;Ishii M;Sugimoto Y;Ogihara T;Tomita M.
  • 通讯作者:
    Tomita M.
脱アセチル化酵素によるKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50の制御とそのリジン残基の関与.
脱乙酰酶及其赖氨酸残基的参与对 KSHV 衍生的转录调节因子 RTA/ORF50 的调节。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    野口耕司;杉本芳一.
  • 通讯作者:
    杉本芳一.
肺がん細胞におけるPI3K-mTOR経路によるATF4発現制御機構の解析.
PI3K-mTOR通路对肺癌细胞ATF4表达的调控机制分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    髙橋瑞希;加藤優;岡本有加;杉本芳一;冨田章弘.
  • 通讯作者:
    冨田章弘.
Aswan University(エジプト)
阿斯旺大学(埃及)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
BET阻害剤dBET6はSLUG導入EMT細胞のフェロトーシス感受性を増大させる.
BET 抑制剂 dBET6 增加 SLUG 转导的 EMT 细胞的铁死亡敏感性。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    加藤優;深澤ゆかり;近藤慎吾;杉本芳一.
  • 通讯作者:
    杉本芳一.
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杉本 芳一其他文献

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  • 作者:
    矢守 隆夫;安藤 俊夫;上原 至雅;小野 真弓;河野 通明;済木 育夫;内藤 幹彦;早川 洋一;鶴尾 隆;吉田 稔;杉本 芳一;馬島 哲夫
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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    $ 2.66万
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