複数のがん分子標的治療薬の効果を左右する薬剤耐性・感受性規定因子の統合的研究
影响多种癌症分子靶向治疗药物有效性的耐药、敏感决定因素的综合研究
基本信息
- 批准号:21K07226
- 负责人:
- 金额:$ 2.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-01 至 2023-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
WEE1阻害薬adavosertib、CHK1阻害薬prexasertibは、細胞周期のG2/Mチェックポイントに作用して抗腫瘍効果を示す。ヒト乳がんMCF-7細胞より樹立したadavosertib耐性細胞およびprexasertib耐性細胞は、adavosertibおよび3種のCHK1阻害薬に数倍から数十倍の交差耐性を示した。cDNA microarray解析より、これらの耐性細胞でPI3K-AKT経路の活性化が示唆された。また、AKT阻害薬は耐性細胞のadavosertib耐性を低下させた。Myr-AKT1を強制発現させたMCF-7細胞は、adavosertibと3種のCHK1阻害薬に耐性を示した。以上より、AKTはWEE1阻害薬およびCHK1阻害薬の効果規定因子であると考えられた。Rho GTPase-activating proteinのファミリーに属するSYDE1がP-糖タンパク質(P-gp)と結合することを示した。SYDE1を強制発現させたヒト胎児腎HEK293細胞およびヒト大腸がんSW620-14-4細胞で、P-gpの発現量の増大が観察された。しかしMDR1 mRNAの発現量には変化がなかった。SYDE1導入細胞のvincristineおよびdoxorubicinに対する耐性度の比較から、SYDE1はP-gpのこれらの薬剤の基質認識には影響しないと考えられた。SW620-14-4細胞をcycloheximide処理すると、細胞膜上のP-gpの発現が減少したが、SYDE1導入細胞ではP-gpの発現量は変わらなかった。以上より、SYDE1はP-gpの細胞膜上の安定性を向上させてP-gpの発現量を増大させたと考えられた。ヒト大腸がんHCT116細胞にSLUG遺伝子を導入して上皮間葉転換(EMT)を誘導した116/slug細胞は、幹細胞性を有するSP細胞を高率に含み、種々の抗がん剤に耐性を示した。116/slug細胞およびヒト肺がんA549細胞に含まれるSP細胞の割合は、HDAC6の阻害活性を持つ3種のHDAC阻害薬の処理により低下した。116/slug細胞、A549細胞をHDAC6のsiRNAで処理すると、SP細胞の割合が低下した。以上より、これらの細胞のSP細胞の維持にはHDAC6が関与していることが示唆された。
WEE1 blocked adavosertib, CHK1 blocked prexasertib, cell cycle G2max M
项目成果
期刊论文数量(34)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Inhibitory Effect of Dextran Derivatives on Multidrug Resistance-Related Efflux Transporters <i>in Vitro</i>
右旋糖酐衍生物对多药耐药性相关外排转运蛋白的体外抑制作用
- DOI:10.1248/bpb.b21-01035
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:2
- 作者:Morimoto K;Ishii M;Sugimoto Y;Ogihara T;Tomita M.
- 通讯作者:Tomita M.
脱アセチル化酵素によるKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50の制御とそのリジン残基の関与.
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- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
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- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:髙橋瑞希;加藤優;岡本有加;杉本芳一;冨田章弘.
- 通讯作者:冨田章弘.
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- DOI:
- 发表时间:2023
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:加藤優;深澤ゆかり;近藤慎吾;杉本芳一.
- 通讯作者:杉本芳一.
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杉本 芳一其他文献
MEK-ERK-p90RSK pathway-specific down-regulation of P-gp expression.
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- DOI:
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- 发表时间:
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- 影响因子:0
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- 影响因子:0
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- 发表时间:
2007 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
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