複数のがん分子標的治療薬の効果を左右する薬剤耐性・感受性規定因子の統合的研究

影响多种癌症分子靶向治疗药物有效性的耐药、敏感决定因素的综合研究

• 批准号: 21K07226
• 负责人: 杉本 芳一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07226/
• 关键词: がん分子標的治療; 薬剤耐性; がん幹細胞; トランスポーター; シグナル伝達; 細胞周期チェックポイント

WEE1阻害薬adavosertib、CHK1阻害薬prexasertibは、細胞周期のG2/Mチェックポイントに作用して抗腫瘍効果を示す。ヒト乳がんMCF-7細胞より樹立したadavosertib耐性細胞およびprexasertib耐性細胞は、adavosertibおよび3種のCHK1阻害薬に数倍から数十倍の交差耐性を示した。cDNA microarray解析より、これらの耐性細胞でPI3K-AKT経路の活性化が示唆された。また、AKT阻害薬は耐性細胞のadavosertib耐性を低下させた。Myr-AKT1を強制発現させたMCF-7細胞は、adavosertibと3種のCHK1阻害薬に耐性を示した。以上より、AKTはWEE1阻害薬およびCHK1阻害薬の効果規定因子であると考えられた。Rho GTPase-activating proteinのファミリーに属するSYDE1がP-糖タンパク質（P-gp）と結合することを示した。SYDE1を強制発現させたヒト胎児腎HEK293細胞およびヒト大腸がんSW620-14-4細胞で、P-gpの発現量の増大が観察された。しかしMDR1 mRNAの発現量には変化がなかった。SYDE1導入細胞のvincristineおよびdoxorubicinに対する耐性度の比較から、SYDE1はP-gpのこれらの薬剤の基質認識には影響しないと考えられた。SW620-14-4細胞をcycloheximide処理すると、細胞膜上のP-gpの発現が減少したが、SYDE1導入細胞ではP-gpの発現量は変わらなかった。以上より、SYDE1はP-gpの細胞膜上の安定性を向上させてP-gpの発現量を増大させたと考えられた。ヒト大腸がんHCT116細胞にSLUG遺伝子を導入して上皮間葉転換（EMT）を誘導した116/slug細胞は、幹細胞性を有するSP細胞を高率に含み、種々の抗がん剤に耐性を示した。116/slug細胞およびヒト肺がんA549細胞に含まれるSP細胞の割合は、HDAC6の阻害活性を持つ3種のHDAC阻害薬の処理により低下した。116/slug細胞、A549細胞をHDAC6のsiRNAで処理すると、SP細胞の割合が低下した。以上より、これらの細胞のSP細胞の維持にはHDAC6が関与していることが示唆された。

WEE1 blocked adavosertib, CHK1 blocked prexasertib, cell cycle G2max M

项目成果

Inhibitory Effect of Dextran Derivatives on Multidrug Resistance-Related Efflux Transporters <i>in Vitro</i>

右旋糖酐衍生物对多药耐药性相关外排转运蛋白的体外抑制作用

• DOI: 10.1248/bpb.b21-01035
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Morimoto K;Ishii M;Sugimoto Y;Ogihara T;Tomita M.
• 通讯作者: Tomita M.

脱アセチル化酵素によるKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50の制御とそのリジン残基の関与.

脱乙酰酶及其赖氨酸残基的参与对 KSHV 衍生的转录调节因子 RTA/ORF50 的调节。

• 发表时间: 2022
• 作者: 野口耕司;杉本芳一.
• 通讯作者: 杉本芳一.

肺がん細胞におけるPI3K-mTOR経路によるATF4発現制御機構の解析.

PI3K-mTOR通路对肺癌细胞ATF4表达的调控机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 髙橋瑞希;加藤優;岡本有加;杉本芳一;冨田章弘.
• 通讯作者: 冨田章弘.

Aswan University(エジプト)

阿斯旺大学（埃及）

BET阻害剤dBET6はSLUG導入EMT細胞のフェロトーシス感受性を増大させる.

BET 抑制剂 dBET6 增加 SLUG 转导的 EMT 细胞的铁死亡敏感性。

• 发表时间: 2023
• 作者: 加藤優;深澤ゆかり;近藤慎吾;杉本芳一.
• 通讯作者: 杉本芳一.