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抗がん剤耐性の克服と機能性SNPを基盤としたがん化学療法の戦略

基于功能性SNP的克服抗癌耐药性和癌症化疗策略

基本信息

批准号：
17016069
负责人：
杉本芳一
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016069/
关键词：
ABC transporter ABCG2 BCRP estrogen flavonoid gefitinib irinotecan SNP

项目摘要

BCRP(ABCG2)はirinotecan、mitoxantrone、topotecanなどの抗癌剤の耐性に関与するABC輸送体である。我々は、BCRPがS-S結合を介したホモ2量体として存在することを明らかにし、Cysteine-scanning mutagenesisによりBCRPの細胞外領域のCys-603がこのホモ2量体化に重要であることを示した。我々は種々のestrogenがBCRPによる抗癌剤耐性を克服することを明らかにしているが、更にBCRP阻害作用を持つ種々のsteroid化合物やflavonoidを見出した。最もBCRP阻害作用の強いflavonoidは10nM以下で耐性克服作用を示した。BCRPはgenisteinをそのままの形で輸送した。EGFRのtyrosine kinase阻害剤であるgefitinibがBCRPの基質となることを示した。EGFRに変異を持ちgefitinibに高感受性なヒト肺癌細胞にBCRP遺伝子を導入すると、gefitinibに耐性を獲得した。また、この細胞ではgefitinibの細胞内取り込みが低下していた。estrogenがBCRP mRNAの発現低下を介さずにBCRPタンパクの発現を低下させることを見出した。estrogen受容体を発現してestrogen依存性に増殖するヒト乳がん細胞MCF-7では、100pMのestradiol処理によりBCRPの発現が約10分の1に低下した。Estrogenは、MCF-7細胞にHaMycBCRPレトロウイルスを導入して作成したMCF-7/BCRP細胞の外来性のBCRPの発現も抑制した。このBCRP発現低下はestrogenの活性依存的であり、estrone、diethylstilbestrolは同様の発現抑制効果を示したが、tamoxifenはこの反応に拮抗的に働いた。またこのBCRP発現低下はEstrogen受容体依存的であり、Estrogen受容体のsiRNAにより発現低下がキャンセルされた。EstrogenはBCRP mRNAの発現レベルには影響しなかった。阻害剤、SNP、タンパク発現の抑制など、種々の機序による生体内でのBCRPの活性の低下は、irinotecan、gefitinibなどを用いたがん化学療法における効果と副作用の発現に大きな影響を与えると考えられる。

BCRP(ABCG2) is related to the resistance of irinotecan, mitoxantrone, topotecan and ABC transporter. The presence of Cys-603 in the extracellular domain of BCRP is important because of the presence of Cys-603 in the extracellular domain of BCRP and Cysteine-scanning mutagenesis. We found that the estrogen of BCRP and its anticancer resistance could be overcome, and the steroid compound and flavonoid could be found in the BCRP inhibition effect. The strongest flavonoids in BCRP inhibition were shown to overcome tolerance below 10nM. BCRP genistein is the most common form of transmission. EGFR tyrosine kinase inhibitor is a potent inhibitor of BCRP. EGFR is highly susceptible to gefitinib and is resistant to BCRP in lung cancer cells. The cellular response to gefitinib is very low. The expression of BCRP mRNA decreased due to estrogen. Estrogen receptor expression and estrogen-dependent proliferation in breast cancer MCF-7 cells decreased by about 10 minutes and 1 minute when treated with estradiol at 100pM. Estrogen inhibits the expression of exogenous BCRP in MCF-7/BCRP cells by introducing it into MCF-7 cells. The expression of BCRP depends on the activity of estrogen, estrone, diethylstilbestrol and the expression of inhibition effect. The expression of BCRP is lower than that of siRNA in Estrogen receptor. Estrogen has an impact on BCRP mRNA expression. Inhibitory effects of inhibitors, SNPs, and inhibitors on the development of BCRP in vivo, irinotecan, and gefitinib, as well as mechanisms for the development of side effects of chemotherapy.