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レトロウイルス遺伝子導入を用いた抗癌剤耐性・感受性機構の研究

利用逆转录病毒基因转移研究抗癌药物耐药性和敏感性机制

基本信息

批准号：
13218137
负责人：
杉本芳一
金额：
$ 23.36万
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy (2004)Japanese Foundation For Cancer Research (2001-2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

BCRP(Breast cancer resistance protein、ABCG2)はirinotecan、mitoxantrone、topotecanなどの抗癌剤の耐性に関与するABC輸送体である。我々は、BCRPがS-S結合を介したホモ2量体として存在することを明らかにし、このホモ2量体化の阻害によりBCRP機能をdominant-negativeに阻害できることを示した。また、BCRPのR482変異体発現細胞の多くがmitoxantroneとdoxorubicinに対して野生型BCRP発現細胞より高い耐性を示すことを明らかにした。次いで我々は、estrone、estradiolがBCRPによる抗癌剤耐性を克服することを明らかにした。この知見を元にBCRPによる基質輸送を解析し、BCRPはestrogen本体ではなくその硫酸抱合体であるestrone sulfateをATP依存的に輸送することを示した。さらに種々の化合物の輸送を調べ、BCRPが硫酸基を持つsteroidに選択性の高いtransporterであることを明らかにした。また、合成estrogen剤のdiethylstilbestrol、新規tamoxifen誘導体TAG-139、phytoestrogenであるgenisteinやnaringeninなどのestrogen関連化合物がBCRPの基質あるいは阻害剤となることを示した。しかし化合物の抗BCRP作用と抗estrogen作用は相関しなかった。また、EGFRのtyrosine kinase阻害剤であるgefitinibがBCRPの基質となることを示した。BCRP遺伝子のSNPの検索を行い、exon部分にBCRPタンパクの発現を消失させるBCRP-C376T(Q126stop)と発現を低下させるBCRP-C421A(Q141K)の2つのSNPを同定した。この2つのSNPが抗癌剤投与時の副作用と関係する可能性を示唆する複数の症例を同定した。estrogenがBCRP mRNAの発現低下を介さずにBCRPタンパクの発現を低下させることを見出した。阻害剤、SNP、タンパク発現の抑制など、種々の機序による生体内でのBCRPの活性の低下は、irinotecan、gefitinibなどを用いたがん化学療法における効果と副作用の発現に大きな影響を与えると考えられる。

BCRP(Breast cancer resistance protein, ABCG2) is related to the resistance of irinotecan, mitoxantrone, topotecan and ABC transporter. I, BCRP, S-S binding, dominant-negative, dominant-negative. The expression of mitoxantrone and doxorubicin in BCRP R482 allogeneic cells was significantly higher than that in wild-type BCRP cells. In the second place, we will overcome the resistance of BCRP, estrone and estradiol. This discovery is based on the analysis of substrate transport in BCRP, and the discovery of ATP-dependent transport in BCRP aggregates. In addition, BCRP is a highly selective transporter of sulfuric acid and steroid. Diethylstilbestrol, a new tamoxifen inducer TAG-139, phytostrogen, genistein, naringenin, estrogen-related compounds, and BCRP substrates are shown. The anti-BCRP effect of compounds is related to the anti-estrogen effect. EGFR tyrosine kinase inhibitor is a potent inhibitor of BCRP. The detection of SNP in BCRP gene is in progress, exon part of BCRP gene is absent, BCRP-C376T (Q126stop) is absent, and BCRP-C421A (Q141K) is present. 2. The relationship between SNPs and side effects of anticancer agents is likely to be identified in multiple cases. The expression of BCRP mRNA decreased due to estrogen. Inhibitory effects of inhibitors, SNPs, and inhibitors on the development of BCRP in vivo, irinotecan, and gefitinib, as well as mechanisms for the development of side effects of chemotherapy.