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新規DPP8阻害剤による血液悪性腫瘍の治療開発とバイオマーカーの同定

使用新型 DPP8 抑制剂开发血液恶性肿瘤治疗方法并鉴定生物标志物

基本信息

批准号：
21K07237
负责人：
佐藤勉
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07237/
关键词：
DPP8 DPP9 Hck 分子標的薬阻害剤血液悪性腫瘍治療開発バイオマーカー

项目摘要

ジペプチジルペプチダーゼ（Dipeptidyl peptidase：DPP）はタンパク質分解酵素であり、N末端から2番目のアミノ酸がプロリンもしくはアラニンであるペプチドから、加水分解によりN末端2個のアミノ酸を取り除く。DPPのファミリーにはDPP4やDPP8、DPP9などが属し、それぞれに基質特異性があるため、治療の標的として優れている。例えばDPP4に対する特異的な阻害剤は糖尿病治療薬として既に広く使用されている。我々は、（1）DPP8とDPP9の両者を阻害する1G244が血液悪性腫瘍に対する抗がん剤活性を有すること、および（2）その活性はDPP8の阻害を介するカスパーゼ3の活性化が担うことを明らかにした。その後、1G244から構造展開してDPP8に特異性を高めた12mが、より優れた抗がん剤活性を有することをin vitroで明らかにした。また、12m高感受性の細胞株は造血細胞キナーゼ（Hematopoietic cell kinase：Hck)を高発現することを見出した。これは、Lck、Lyn、Fyn、BlkそしてFgrなどと同様に、Src familyに属するtyrosine kinaseのひとつである。本研究では、12mの毒性と抗がん剤活性をin vivoで検討し、血液悪性腫瘍に対する優れた分子標的薬となるのか検証する。また、HckがDPP8を介するアポトーシスシグナルに関与するのか、そして治療効果を予測するバイオマーカーになるのか検証する。本研究の成果は、新規DPP8阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の治療開発のみならずDPP8が関与する生命現象のシグナル解明にも貢献する。

The enzyme decomposition enzyme (Dipeptidyl peptidase:DPP), the N-terminal enzyme, the N-terminal enzyme, the N-terminal acid, the N-terminal acid and the N-terminal acid were obtained. DPP, DPP9, DPP8, DPP9, gene, gene, gene. For example, there is a special treatment for diabetes mellitus in DPP4. We do not know that (1) DPP8 DPP9 agents block the activity of 1G244 blood, the activity of anti-virus, the activity of DPP8, the activity of anti-tumor, the activity of anti-tumor. After the treatment, the 1G244 equipment is designed to show the characteristics of the DPP8, such as 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m, 12m and 12m. The hematopoietic cell line of 12m high susceptibility cell line (Hematopoietic cell kinase:Hck) showed that the hematopoietic cell line was infected with hematopoietic cells. Src family, Lck, Lyn, Fyn, Blk, tyrosine kinase, tyrosine kinase, and Src family are the same characters in the same category. In this study, the toxicity, anti-tumor activity, in vivo activity and blood toxicity of the molecules were measured. The results of the treatment, the Hck