脳血管内皮透過性制御機構の解明による新規神経疾患治療法の確立

阐明脑血管内皮通透性控制机制，建立新型神经疾病治疗方法

• 批准号: 21K07443
• 负责人: 伊澤 良兼
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07443/
• 关键词: 脳虚血; トロンビン; 凝固因子; 血管内皮; 血管透過性; Neurovascular unit; 脳血管障害; 血管内皮細胞; タイトジャンクション; β１インテグリン; 二光子顕微鏡; 脳出血; 血液脳関門; 脳卒中; neurovascular unit

脳血管障害は要介護状態となる原因疾患の第一位を占め、2018年に成立した「脳卒中・循環器病対策基本法」の基本理念である、健康寿命延伸の観点から大きな社会的問題となっている。血管内治療など超急性期脳梗塞治療の進歩は目覚ましいが、脳梗塞の発症予防は、いまだ抗血栓療法と血圧管理などに依存し、新規治療法は久しく開発されていない。抗血栓療法は脳出血発症リスクと表裏一体であるなど、脳血管障害の治療で解決すべき課題は多く、脳血管性認知症に至っては治療法が存在しない。安全性と有効性を両立した脳血管障害、さらには脳血管性認知症に対する治療の確立は喫緊の課題である。この課題の解消には「なぜ脳梗塞・脳出血、脳血管性認知症は生じるのか」という根本的問題を解決しなくてはならない。すなわち、内皮に血栓が生じる機序、血管が破綻する機序、神経組織が機能低下する機序を解明する必要がある。脳血管障害や血管性認知症の高リスク患者では、病理学的に脳血管透過性亢進の関与が示唆されている。申請者は脳微小循環の障害に起因する低酸素状態、低血糖がβ1インテグリンout-in signalを変化され、細胞内アクチンを介した血管内皮細胞間の接着因子の分布変化が血管内皮透過性亢進を誘発する機序を世界に先駆けて報告した。当研究は、この研究成果を発展させ、脳血管障害・脳血管透過性亢進モデルマウスを用いて、血管透過性制御機構の解明、透過性調節による脳血管障害・血管性認知症の治療法確立を目指す。2022年5月に本研究の先行研究結果をまとめた共著論文を報告し、凝固因子の一つであるトロンビンが脳微小血管障害（脳血管透過性亢進作用）を有することを報告した。その後、トロンビンによる血管透過性亢進状態の経時変化観察のほか、中大脳動脈閉塞による脳虚血モデルマウスを用いた梗塞形成、運動障害、および血管透過性の関連性に関する研究などを行っている。

脳 vascular handicap of は to lie to protect state と な る の causes disease in first を め and に 2018 し た "脳 stroke circulator disease basic" seaborne basic idea の で あ る, healthy life extension の 観 point か ら big き な society と な っ て い る. Endovascular treatment な ど の into super acute 脳 infarction treatment step は mesh 覚 ま し い が, 脳 infarction の 発 disease to prevent は, い ま だ antithrombotic therapy と blood 圧 management な ど に dependent し, new rules therapy は long し く open 発 さ れ て い な い. Antithrombotic therapy は 発 脳 bleeding disorder リ ス ク と list one で あ る な ど, 脳 vascular handicap of の treatment で solve す べ き subject は く, 脳 vascular cognitive disorder に to っ て は therapy が exist し な い. The safety と efficacy を is related to the establishment of <s:1> urgent である issues in the treatment of た脳 vascular disorders and さらに 脳 脳 vascular cognitive disorders に against する. こ の subject の null に は "な ぜ 脳 infarction 脳 bleeding, 脳 vascular cognitive disorder は raw じ る の か" と い う を solve fundamental problems し な く て は な ら な い. す な わ ち, endothelial に thrombus が じ る machine sequence, blood vessels, flaw が す る machine low sequence, god 経 organization が functional す る machine sequence を interpret す る necessary が あ る. Youdaoplaceholder0 Vascular obstruction や vascular cognitive disorder リス <s:1> patients with high リス で, pathological に脳 hyperpermeability of blood vessels is related to and が indicates されて る る る る. Applicants は 脳 tiny circulation の handicap of に cause す る low acid state, hypoglycemia が beta 1 イ ン テ グ リ ン out - in signal を variations change さ れ, intracellular ア ク チ ン を interface し た の then factor の distribution between endothelial cells - the が endothelial permeability hyperfunction を 発 lure す る machine sequence を world に 駆 first け て report し た. When the は, こ の research を 発 exhibition さ せ, 脳 vascular handicap of 脳 vascular permeability hyperfunction モ デ ル マ ウ ス を with い て, vascular permeability imperial institutions の uttered, permeability regulation に よ る 脳, vascular handicap of vascular cognitive disorder, establish を の therapy refers す. In May 2022 に の first this research results を ま と め た し を report, coagulation factors were the thesis の a つ で あ る ト ロ ン ビ ン が tiny blood vessels 脳 handicap (脳 vascular permeability hyperfunction role) を have す る こ と を report し た. After そ の, ト ロ ン ビ ン に よ る state of vascular permeability hyperfunction の 経 variations change when 観 examine の ほ か, cuhk 脳 artery occlusion に よ る 脳 virtual blood モ デ ル マ ウ ス を with い た infarction, handicap, お よ び vascular permeability の masato even sex に masato す る research な ど を line っ て い る.

项目成果

塞栓糸を用いた中大脳動脈一過性閉塞術による 大脳皮質および線条体の血流動態変化と梗塞形成

使用栓塞线暂时闭塞大脑中动脉导致大脑皮层和纹状体血流动力学变化和梗死形成

• 发表时间: 2022
• 作者: Mutoh Tatsuro;Niimi Yoshiki;Sakai Shota;Watanabe Hirohisa;Ueda Akihiro;Shima Sayuri;Igarashi Yasuyuki;畝川 美悠紀
• 通讯作者: 畝川 美悠紀

Pathophysiology and Management of Stroke. From an Internist's Perspective

中风的病理生理学和治疗。

• 发表时间: 2023
• 作者: Tezuka T;Taniguchi D;Sano M;Shimada T;Oji Y;Tsunemi T;Ikeda A;Li Y;Yoshino H;Ogata J;Shiba-Fukushima K;Funayama M;Nishioka K;Imai Y;Hattori N.;伊澤良兼
• 通讯作者: 伊澤良兼

塞栓糸を用いた中大脳動脈一過性閉塞術による大脳皮質および線条体の血流変化と虚血・梗塞巣の形成

栓塞线暂时闭塞大脑中动脉导致大脑皮层和纹状体血流变化以及缺血和梗死的形成

• 发表时间: 2023
• 作者: 畝川美悠紀;塚田直己;滝沢翼;冨田裕;中原仁;伊澤良兼
• 通讯作者: 伊澤良兼

Close association between spreading depolarization and development of infarction under experimental ischemia in anesthetized male mice.

麻醉雄性小鼠实验性缺血下扩散去极化与梗死发展之间的密切关系。

• DOI: 10.1016/j.brainres.2022.148023
• 发表时间: 2022
• 期刊: Brain Res
• 影响因子: 2.9
• 作者: Unekawa M;Tomita Y;Masamoto K;Kanno I;Nakahara J;Izawa Y
• 通讯作者: Izawa Y