Real-time imaging analysis of hemostatic thrombus stabilization and its failure

本課題では、血栓性疾患に対する抗血栓療法施行時の副作用としての出血性病態、新規トロンボモジュリン異常症で繰り返される異常出血などの病態を想定した。この出血病態を回避するために、生体の線溶抑制系による止血血栓維持能の概念を確立し、その強化が新たな出血回避の方策となる可能性を明らかにすることを目的としている。線溶抑制系にはα2-アンチプラスミン、プラスミノゲンアクチベータインヒビター1（PAI-1）、トロンビン活性化線溶抑制因子（TAFI）がある。このなかでTAFIは、その活性化にトロンビンが関わり、抗凝固薬使用時にはトロンビン活性の減弱にともない、TAFIの活性化が大きく影響をうけることが予想される。活性化TAFIによる線溶抑制作用は、そのcarbpxypeptidaseの特性から、フィブリン上のカルボキシル基端のリジンを切断しプラスミノゲンの結合そ阻害することである。22年度は凝固活性とTAFI活性化に関して、これまでに確立してきたフィブリンクロット形成溶解可視化解析法を用いて検討を進め論文化するべく取り組んできた。またTAFIの活性化には血管内皮細胞が発現するトロンボモジュリンに結合したトロンビン活性が大きく影響を与える。一方で内皮上のトロンボモジュリン結合トロンビンは、プロテインCの活性化による抗凝固活性も発現するため、抗線溶・抗凝固のバランスとして理解を進める必要がある。血小板血漿に可溶性トロンボモジュリンを添加し、添加した濃度に依存して凝固・線溶活性が変化しうることを論文報告（Thromb. Haemost 2023）したことを踏まえ、内皮上における凝固線溶活性調節機構の検討を進めている。

本課題では、血栓性疾患に対する抗血栓療法施行時の副作用としての出血性病態、新規トロンボモジュリン異常症で繰り返される異常出血などの病態を想定した。この出血病態を回避するために、生体の線溶抑制系による止血血栓維持能の概念を確立し、その強化が新たな出血回避の方策となる可能性を明らかにすることを目的としている。線溶抑制系にはα2-アンチプラスミン、プラスミノゲンアクチベータインヒビター1（PAI-1）、トロンビン活性化線溶抑制因子（TAFI）がある。このなかでTAFIは、その活性化にトロンビンが関わり、抗凝固薬使用時にはトロンビン活性の減弱にともない、TAFIの活性化が大きく影響をうけることが予想される。活性化TAFIによる線溶抑制作用は、そのcarbpxypeptidaseの特性から、フィブリン上のカルボキシル基端のリジンを切断しプラスミノゲンの結合そ阻害することである。22年度は凝固活性とTAFI活性化に関して、これまでに確立してきたフィブリンクロット形成溶解可視化解析法を用いて検討を進め論文化するべく取り組んできた。またTAFIの活性化には血管内皮細胞が発現するトロンボモジュリンに結合したトロンビン活性が大きく影響を与える。一方で内皮上のトロンボモジュリン結合トロンビンは、プロテインCの活性化による抗凝固活性も発現するため、抗線溶・抗凝固のバランスとして理解を進める必要がある。血小板血漿に可溶性トロンボモジュリンを添加し、添加した濃度に依存して凝固・線溶活性が変化しうることを論文報告（Thromb. Haemost 2023）したことを踏まえ、内皮上における凝固線溶活性調節機構の検討を進めている。