パターン認識受容体cGASが介在する放射線応答制御の解明と癌放射線治療への応用

阐明模式识别受体cGAS介导的放射反应控制及其在癌症放射治疗中的应用

• 批准号: 21K07691
• 负责人: 吉野 浩教
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07691/
• 关键词: cGAS; 放射線抵抗性; アポトーシス; 細胞老化; 分裂期崩壊; p21; 放射線感受性; 細胞老化随伴分泌現象

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) は病原体関連分子を認識するパターン認識受容体の一種で，加えて近年では，免疫細胞内のcGASの活性化が抗腫瘍免疫誘導に重要であることが示されている。一方，癌細胞内でのcGASの活性化が癌治療効果に及ぼす影響に関する報告は限られている。研究代表者は公共データベースを用いた解析によりcGASの発現と頭頸部扁平上皮癌患者の予後不良等との関連性を見出すとともに，in vitroにおいてcGASが頭頸部扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性に関与することを見出したが，そのメカニズムは未解明である。本研究では，cGAS刺激因子と放射線の併用による抗腫瘍免疫活性を兼ね備えた効果的な癌放射線治療戦略に繋げるための基盤研究として，放射線の抗癌効果の妨げとなるcGASが介在する癌細胞の放射線抵抗性機構を解明する。本年度は，1年目に明らかとなったcGASの発現抑制による放射線応答が頭頸部扁平上皮癌細胞株の種類（SAS及びCa9-22）によって異なる原因の解明を目指した。細胞老化関連因子p21に着目して解析を進め，以下を見出した。(1) cGASの発現抑制により放射線誘発細胞老化とアポトーシスの増加が起きるCa9-22では，照射後のp21の発現増加がcGASの発現抑制により促進される，(2)細胞老化及びアポトーシスではなく，放射線誘発分裂期崩壊がcGASの発現抑制により促進されるSASでは，cGASの発現抑制によるp21の発現促進が起きない，(3) cGASとp21の発現を抑制したCa9-22では，cGAS単独の発現抑制時に観察された放射線誘発細胞老化とアポトーシスの促進が消失した一方で，SASと同様に放射線誘発分裂期崩壊の促進が観察された。以上の結果より，細胞株の種類によってcGASを介した放射線応答が異なった原因として，p21の応答性の違いが示唆された。

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) is one of the most important molecules in the recognition of pathogens. In recent years, the activation of cGAS in immune cells has been shown to be important for induction of anti-tumor immunity. One side, the activation of cGAS in cancer cells is related to the effect of cancer therapy and the impact of cancer therapy. Research representatives used public data to analyze the relationship between the occurrence of cGAS and poor prognosis in patients with head and neck squamous cell carcinoma. In addition, it has been shown in the vitro that cGAS is related to the radiation resistance of head and neck squamous cell carcinoma cells, but the management of the disease remains unclear. This study aims to investigate the mechanism of anti-tumor immunity mediated by cGAS and radiation in cancer cells. This year, the first year of this year, the discovery of cGAS inhibition, radiation response and head and neck squamous cell carcinoma cell lines (SAS and Ca9 -22), the reasons for the differences were clarified. p21 is involved in cell aging. (1)The inhibition of cGAS production is due to the increase of Ca9 -22 in radiation-induced cell aging and the increase of p21 production after irradiation, and the inhibition of cGAS production is due to the promotion of SAS in the inhibition of cGAS production,(2) the inhibition of cGAS production is due to the increase of p21 production after irradiation, and the inhibition of cGAS production is due to the increase of p21 production after irradiation.(3) When the expression of cGAS and p21 was inhibited, Ca9 -22 was not observed. When the expression of cGAS was inhibited alone, the promotion of radiation-induced cell aging and apoptosis disappeared. On the other hand, SAS was also observed. The above results show that the type of cell strain is different from that of cGAS, and the response of p21 is different.

项目成果

Discovery of a Novel Small-molecule Interleukin-6 Inhibitor ThroughVirtual Screening Using Artificial Intelligence

通过人工智能虚拟筛选发现新型小分子白细胞介素 6 抑制剂

• DOI: 10.2174/1573406418666211116144243
• 发表时间: 2022
• 期刊: Medicinal Chemistry
• 影响因子: 2.3
• 作者: Sato Yoshiaki;Kashiwakura Ikuo;Yamaguchi Masaru;Yoshino Hironori;Tanaka Takeshi;Ikeda Ken;Ye Zhengmao;Komatsu Hirotsugu;Matsuzaki Takao;Hosoda Masato
• 通讯作者: Hosoda Masato

Investigations and recommendations on the assessment and estimation of radiation doses

关于辐射剂量评估和估算的调查和建议

• 发表时间: 2021
• 作者: Seiji Kodama;Junya Kobayashi;Hiroshi Yasuda;Tomisato Miura;Kento Nagata;Hironori Yoshino
• 通讯作者: Hironori Yoshino

A novel role of DAP3 for cell cycle regulation after ionizing radiation in human lung adenocarcinoma cell lines.

DAP3 在人肺腺癌细胞系电离辐射后细胞周期调节中的新作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sato Y;Yoshino H;Tsuruga E.
• 通讯作者: Tsuruga E.

A New insight into radio-resistance

对辐射抗性的新见解

• 发表时间: 2022
• 作者: Makiyama K;Matsumoto K;Sato Y;Kashiwakura I;Richard W;Yoshino H;Hazawa M.
• 通讯作者: Hazawa M.

Not Only Hypoxia- but Radiation-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition Is Modulated by Hypoxia-Inducible Factor 1 in A549 Lung Cancer Cells.

• DOI: 10.14712/fb2021067020062
• 发表时间: 2021
• 期刊: Folia biologica
• 影响因子: 0.6
• 作者: M. Sato;K. Hirose;K. Ichise;H. Yoshino;T. Harada;Y. Hatayama;H. Kawaguchi;M. Tanaka;I. Fujioka;Y. Takai;M. Aoki