Establishment of a liver regeneration treatment model based on cell transplantation and development of a new treatment against immune rejection.

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チミジンキナーゼ蛋白を肝細胞で発現するマウスHSVtk/BL6、HSVtk/Balbへのガンシクロビル（GCV）投与後に、GFP発現マウス（GFPtg、BL/6）由来の肝細胞を移植するモデルを用いた。GFPtg由来幹細胞のHSVtk/BL6への移植系をAuto、HSVtk/Balbへの移植系をAlloとし、移植肝細胞の生着・増殖過程とその機序について検討した。HSVtkへのGCV投与のみのモデル（Sham）では、肝細胞の膨化、核の腫大が移植8週後にかけて顕著であり、フローサイトメトリー解析では細胞周期の停止が示唆された。Shamでは、肝内のTNF-a、IL-1、IL-6のmRNA発現の亢進、細胞老化マーカーであるp16、p21のmRNA発現亢進もみられ、持続性炎症をベースとした細胞老化による肝再生不全と考えられた。Autoではp16、p21発現は移植1週後で低下し、その後Shamよりも低値で推移し、移植8週後に肝細胞の形状、肝の組織構造は正常化した。Alloでは早期にp16、p21発現が低下したが、p16発現は経時的に上昇し、SASP因子であるTGF-bの高値が持続し、最終的にはShamより肝細胞の膨化、核の腫大の程度は大きくなった。Auto、Alloとも、移植早期にp16、p21の発現低下がみられたことから、移植肝細胞とrecipient肝構成細胞との間の接着シグナル、移植肝細胞からの何らかの液性因子が細胞老化の回避に向けて作用する可能性について検討している。さらに、Alloモデルでの移植肝細胞の拒絶回避のための脂肪由来幹細胞（ASC）投与による治療実験では、肝細胞の生着は認めなかったものの、投与2週後に肝内p16、p21発現の低下が確認された。ASCからの液性因子以外に、ASCとrecipient肝構成細胞との間の接着シグナルの関与についても検討が必要と考えている。