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Establishment of a liver regeneration treatment model based on cell transplantation and development of a new treatment against immune rejection.

建立基于细胞移植的肝再生治疗模型并开发抗免疫排斥新疗法。

基本信息

批准号：
21K07959
负责人：
石川哲也
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

チミジンキナーゼ蛋白を肝細胞で発現するマウスHSVtk/BL6、HSVtk/Balbへのガンシクロビル（GCV）投与後に、GFP発現マウス（GFPtg、BL/6）由来の肝細胞を移植するモデルを用いた。GFPtg由来幹細胞のHSVtk/BL6への移植系をAuto、HSVtk/Balbへの移植系をAlloとし、移植肝細胞の生着・増殖過程とその機序について検討した。HSVtkへのGCV投与のみのモデル（Sham）では、肝細胞の膨化、核の腫大が移植8週後にかけて顕著であり、フローサイトメトリー解析では細胞周期の停止が示唆された。Shamでは、肝内のTNF-a、IL-1、IL-6のmRNA発現の亢進、細胞老化マーカーであるp16、p21のmRNA発現亢進もみられ、持続性炎症をベースとした細胞老化による肝再生不全と考えられた。Autoではp16、p21発現は移植1週後で低下し、その後Shamよりも低値で推移し、移植8週後に肝細胞の形状、肝の組織構造は正常化した。Alloでは早期にp16、p21発現が低下したが、p16発現は経時的に上昇し、SASP因子であるTGF-bの高値が持続し、最終的にはShamより肝細胞の膨化、核の腫大の程度は大きくなった。Auto、Alloとも、移植早期にp16、p21の発現低下がみられたことから、移植肝細胞とrecipient肝構成細胞との間の接着シグナル、移植肝細胞からの何らかの液性因子が細胞老化の回避に向けて作用する可能性について検討している。さらに、Alloモデルでの移植肝細胞の拒絶回避のための脂肪由来幹細胞（ASC）投与による治療実験では、肝細胞の生着は認めなかったものの、投与2週後に肝内p16、p21発現の低下が確認された。ASCからの液性因子以外に、ASCとrecipient肝構成細胞との間の接着シグナルの関与についても検討が必要と考えている。

HSVtk/BL6、HSVtk/BalbへのガンシクロビAfter administration of ル(GCV), GFP can be used for transplantation of hepatocytes derived from Masato (GFPtg, BL/6). GFPtg originates from HSVtk/BL6 stem cell transplantation system, Auto, HSVtk/Balb transplantation system, Allo transplantation system, and transplantation liver cell growth and reproduction process. HSVtk transplantation of GCV administration and transplantation of sham and hepatocyte expansion and nuclear enlargement After 8 weeks, the cell cycle is stopped and the cell cycle is stopped. Sham, intrahepatic TNF-a, IL-1, IL-6 mRNA expression and hyperactivity, cell aging マーカーであるp1 6. The expression of p21 mRNA is hyperactive and persistent inflammation is related to cell aging and liver regeneration. The appearance of p16 and p21 in Auto has been reduced 1 week after transplantation, the sham has been lowered and increased 1 week after transplantation, and the shape of liver cells and liver tissue structure have been normalized 8 weeks after transplantation. Allo early stage is p16, p21 is low, p16 is rising, SASP factor is rising TGF-b's high density and high viscosity, and the ultimate sham's liver cell expansion and nuclear enlargement are both large and large. Auto, Allo とも, p16, p21 in the early stage of transplantation are now low, がみられたことから, transplanted liver cells and recipient liver composition The possibility of transplantation of liver cells and the avoidance of cell aging by liquid factors and the role of them in each other.さらに、Allodon Hepatocyte Transplantation のためのadipose derived stem cell (ASC) treatment による treatment験では、Confirmation of hepatocyte growth and development、Confirmation of low levels of intrahepatic p16 and p21 2 weeks after administration. In addition to ASC's liquid factors, ASC's recipient liver constitutive cells are the necessary components of the liver.