Establishment of a liver regeneration treatment model based on cell transplantation and development of a new treatment against immune rejection.

建立基于细胞移植的肝再生治疗模型并开发抗免疫排斥新疗法。

• 批准号: 21K07959
• 负责人: 石川 哲也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07959/
• 关键词: 肝細胞移植; 肝再生不全; 細胞老化; 脂肪由来幹細胞; 肝再生; 細胞治療; 免疫拒絶

チミジンキナーゼ蛋白を肝細胞で発現するマウスHSVtk/BL6、HSVtk/Balbへのガンシクロビル（GCV）投与後に、GFP発現マウス（GFPtg、BL/6）由来の肝細胞を移植するモデルを用いた。GFPtg由来幹細胞のHSVtk/BL6への移植系をAuto、HSVtk/Balbへの移植系をAlloとし、移植肝細胞の生着・増殖過程とその機序について検討した。HSVtkへのGCV投与のみのモデル（Sham）では、肝細胞の膨化、核の腫大が移植8週後にかけて顕著であり、フローサイトメトリー解析では細胞周期の停止が示唆された。Shamでは、肝内のTNF-a、IL-1、IL-6のmRNA発現の亢進、細胞老化マーカーであるp16、p21のmRNA発現亢進もみられ、持続性炎症をベースとした細胞老化による肝再生不全と考えられた。Autoではp16、p21発現は移植1週後で低下し、その後Shamよりも低値で推移し、移植8週後に肝細胞の形状、肝の組織構造は正常化した。Alloでは早期にp16、p21発現が低下したが、p16発現は経時的に上昇し、SASP因子であるTGF-bの高値が持続し、最終的にはShamより肝細胞の膨化、核の腫大の程度は大きくなった。Auto、Alloとも、移植早期にp16、p21の発現低下がみられたことから、移植肝細胞とrecipient肝構成細胞との間の接着シグナル、移植肝細胞からの何らかの液性因子が細胞老化の回避に向けて作用する可能性について検討している。さらに、Alloモデルでの移植肝細胞の拒絶回避のための脂肪由来幹細胞（ASC）投与による治療実験では、肝細胞の生着は認めなかったものの、投与2週後に肝内p16、p21発現の低下が確認された。ASCからの液性因子以外に、ASCとrecipient肝構成細胞との間の接着シグナルの関与についても検討が必要と考えている。

チ ミ ジ ン キ ナ ー ゼ protein を hepatocellular で 発 now す る マ ウ ス HSVtk/the BL6, HSVtk/Balb へ の ガ ン シ ク ロ ビ ル (GCV) after the vote and に, GFP 発 now マ ウ ス (GFPtg, BL / 6) origin を の liver cells transplantation す る モ デ ル を with い た. GFPtg origin stem cells の HSVtk/the BL6 へ の transplantation department を Auto, HSVtk/Balb へ の transplantation department を Allo と し の, transplantation of liver cells, with good colonization process と そ の machine sequence に つ い て beg し 検 た. HSVtk へ の cast with GCV の み の モ デ ル (Sham) で は の puffing, liver cells, nuclear の swelling が transplantation after 8 weeks に か け て 顕 the で あ り, フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー parsing で は cell cycle の stop が in stopping さ れ た. Sham で は, intrahepatic の TNF, IL - 6 - a, IL - 1 の mRNA 発 is の hyperthyroidism, cell aging マ ー カ ー で あ る p16, p21 の mRNA 発 now hyperthyroidism も み ら れ, hold 続 inflammation を ベ ー ス と し た cell aging に よ る liver regeneration is not complete と exam え ら れ た. Autoで <s:1> p16 and p21 showed a decline in で one week after <s:1> transplantation, Shamよ <s:1> <s:1> low value で shift after そ <s:1>, the shape of に liver cells and the tissue structure of に normalized た eight weeks after transplantation. Allo で は early に p16, p21 発 now low が し た が, p16 発 now は 経 に rise し, SASP factor で あ る TGF - b の high numerical が holding 続 し, eventually に は Sham よ り hepatocellular の snack, nuclear の swelling degree の は き く な っ た. Auto, Allo と も, early に p16, p21 の 発 now low が み ら れ た こ と か ら, transplantation of liver cell と recipient liver cell と composition between の の then シ グ ナ ル, transplantation of liver cell か ら の what ら か の liquidity factors が cell aging の avoid に to け て role す る possibility に つ い て beg し 検 て い る. さ ら に, Allo モ デ ル で の graft cells の refused to avoid の た め の origin stem cells (ASC) and fat に よ る treatment be 験 で は の, liver cells with は recognize め な か っ た も の の, cast and 2 weeks after に intrahepatic p16, p21 発 now low の が confirm さ れ た. ASC か ら の liquidity factors beyond に, ASC と recipient liver cell と composition between の の then シ グ ナ ル の masato and に つ い て も beg が 検 と necessary test え て い る.

项目成果

肝再生不全マウスに対する肝細胞移植後の肝内環境変化と肝再生との関連について

关于肝再生失败小鼠肝细胞移植后肝内环境变化与肝再生的关系

• 发表时间: 2021
• 作者: 玉置優貴;堀純子;内藤沙妃;柴田ゆりあ;池田悠馬;名仁澤英里;林由美;石川哲也
• 通讯作者: 石川哲也

肝細胞移植後の肝再生過程における肝内環境変化とその役割について

肝细胞移植后肝内环境的变化及其在肝再生过程中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 玉置優貴;林由美;石川哲也
• 通讯作者: 石川哲也