遺伝性不整脈症候群の病原性遺伝子変異の決定とそれに基づく個別化医療の実現

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R4年度はまず拡張型心筋症（DCM）50症例の網羅的遺伝子解析を行った。DCMの約20～30％は家族性と考えられており、約50種類の遺伝子バリアントが関連遺伝子として報告されている。そのうち、タイチン遺伝子（TTN）truncating variantやラミンA/C遺伝子（LMNA）変異は病的意義が高いと考えられる。網羅的遺伝子解析の結果、10種類のTTN truncating variantsを見出し、1種類のLMNA変異（ナンセンス変異）を見出した。その他、上記以外のDCM既知関連遺伝子のtruncating variants10種類と新規関連遺伝子のtruncating variants14種類を見出した。TTNとLMNA以外の遺伝子のtruncating variantsの多くはVUSと考えられた。次に肥大型心筋症（HCM）60症例の網羅的遺伝子解析を行った。HCMの約25～40％の症例がサルコメア遺伝子の変異によって発症するとされている。HCMの主要原因遺伝子は11種類であり、MYH7、MYBPC3の変異が多数を占めており、ついでTNNT2、TNNI3、TPM1、MYL3などのサルコメア遺伝子変異が続く。網羅的遺伝子解析の結果、HCM60症例において、MYBPC3の病的バリアント10種類、MYH7の病的バリアント8種類、その他の主要サルコメア関連遺伝子の病的バリアント9種類を見出した。さらに主要サルコメア関連遺伝子以外の20遺伝子に25種類のtruncating variantsを見出した。現在、心筋症の新規関連遺伝子あるいは発生機序不明の既知関連遺伝子のtruncating variantsの病的意義を明らかにするため、ゼブラフィッシュを用いて機能解析を行っている。