癌性胸膜炎における免疫チェックポイント阻害剤の治療予測系の確立と効果増強戦略

癌性胸膜炎免疫检查点抑制剂治疗预测体系及疗效增强策略的建立

• 批准号: 21K08185
• 负责人: 間藤 尚子
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08185/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害剤; 免疫関連有害事象; T細胞; NK細胞; IFNγ; 癌性胸膜炎; 効果予測マーカー; 治療反応予測; IrAE

我々は肺癌癌性胸膜炎患者において、免疫チェックポイント阻害剤に対する効果を予測するシステムの構築に取り組んだ。初年度(2021年）の検討では、肺癌癌性胸膜炎検体から分離した癌細胞と免疫細胞との共培養システムを作成し、免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブを作用させた結果、T細胞へのニボルマブ結合と細胞内IFNγ産生の増加が確認された。我々はこのIFNγ産生量とIFN産生T細胞数を治療効果のバイオマーカーと仮定し、実際の治療効果との相関を検証することとした。しかしながら、次年度（2022年）に20例の検討を行った結果、患者の実際の治療効果と、FNγ産生T細胞数とFNγ産生量との間に有意な相関を示すことができなかった。一方で予想に反し、これらのバイオマーカーは免疫関連有害事象を発現した患者で有意に増加を認めた。このことから、これらの指標が有害事象の予測マーカーとなりうると推測し、今後の検討を有害事象に着目して行うこととした。現在はニボルマブおよびそのほかの免疫チェックポイント阻害剤を使用した患者の血液検体の解析に移行し、薬剤の投与後に経時的に①血清中のIFNγ産生量、②免疫チェックポイント阻害剤が結合したT細胞数およびIFNγ産生細胞数、③T細胞を含めた各種免疫細胞 (CD8陽性T細胞、CD4陽性T細胞、制御性T細胞数、NK細胞）のプロファイルの変化、④免疫関連有害事象発現の有無および時期との相関を解析中である。　もう一つの検討として、免疫関連有害事象を生じた各臓器から生検を施行し、薬剤の種類や臓器ごとに、動員される免疫細胞および組織反応に固有性があるかを検討中である。

We have established a system for the prediction of lung cancer pleurisy in patients with lung cancer and immune response. In the initial year (2021), the co-culture system of cancer cells and immune cells in lung cancer pleurisy was established, and the effect of immune cells on T cells was confirmed. The amount of IFN produced and the number of IFN producing T cells were determined. In the following year (2022), 20 cases were examined and results, patients 'actual treatment outcomes, FNγ production T cell numbers and FNγ production were intentionally correlated. One side wants to reverse the situation, and the other side wants to increase the recognition of harmful events related to immunity. The index of harmful events is predicted, and the harmful events are discussed in the future. The use of immune inhibitors in the analysis of blood samples of patients during migration, administration and post-administration of drugs (1) IFNγ production in serum,(2) immune inhibitors combined with T cells and IFNγ producing cells,(3) T cells containing various immune cells (CD8 positive T cells, CD4 positive T cells, regulatory T cells, NK cells) 4. The occurrence and absence of immune related harmful events, the time of occurrence and the correlation analysis. In addition, there is a need to investigate the occurrence of immune-related harmful events, such as the occurrence of various organs, the implementation of various organs, the mobilization of immune cells, and the inherent nature of tissue reaction.