Molecular basis of MDS pathogenesis and construction of novel MDS prognostic model

MDS发病机制的分子基础及新型MDS预后模型的构建

• 批准号: 21K08366
• 负责人: 大島 基彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08366/
• 关键词: MDS; 骨髄異形成症候群; ATAC-seq; 造血幹細胞

MDS と ICUS/CCUS、及び AML-MRC の CD34+CD48-幹細胞分画および CD34+CD48+前駆細胞分画を用いた ATAC-seq を行い、正常細胞のより詳細な分画を用いた ATAC-seq と比較することで、正常な分化過程での転写因子ネットワークの変化との関係について検証した。その結果、幹細胞分画のクロマチン状態は、これまでの多くのMDS研究で用いられている前駆細胞を含む分画に比べより変動が大きく、また病態や予後を良く反映していることが分かった 。次にクロマチン変動領域（DARs）を用いて転写因子モチーフ解析を行った結果、疾患群の幹細胞では GMP や CLP の分化に関わる転写因子の結合モチーフを含む領域が開く一方で、HoxA9 などの造血幹細胞転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。また前駆細胞では KLF ファミリー転写因子の領域が開く一方で、TCF などのリンパ球系転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。次に、既存の MDS 予後予測システムである IPSS-R に遺伝子変異を組み込んだ IPSS-M のリスクスコアと有意に相関するクロマチン領域を抽出し、モチーフ解析を行った結果、幹細胞分画では CEBP や HoxA9、 Runx 等の結合領域の変動が予後に強く相関することが明らかになった。次に、転写因子自身の遺伝子発現について検証した結果、 CEBPA の発現が結合配列を含む領域のクロマチンアクセシビリティの変動と強く相関することが示された。そこで、MDS 細胞株を用いて CEBP の機能を阻害したところ、MDS において開く多くの CEBP 結合領域が閉じることが示された。

MDS's ICUS/CCUS, and AML-MRC 's CD34+CD48- 's cell division. Before the CD34+CD48+ 's cell division, the ATAC-seq line is used, the normal cell is divided, and the ATAC-seq is used to compare the cell size and differentiation process. The results of the experiment, the status of the disease, the number of MDS in the study of the disease, the number of samples in the cell before the test were higher than those in the control group, and the state of illness in the future reflected the severity of the disease. In the field of medical activities (DARs), the results of the analysis were analyzed by using the factor analysis method, and the results were analyzed by the combination of the GMP and CLP differentiation factors in the disease group and the hematopoietic cell writing factor in the field. The HoxA9 factor was used in combination with the field analysis. In the past, the KLF information system writing factor is available in the field, and the TCF system writing factor is combined with the field information system. In the future, the existing MDS is used to determine whether you are interested in the extraction of data in the field, the analysis of the results of the bank, and the combination of the CEBP HoxA9, Runx, and so on. Second, write the factor itself to analyze the results of the test results, and the combination of the CEBPA analysis column contains information in the field of information, such as the performance of the system. The cell strains of MDS and MDS can use the mechanism of anti-virus CEBP to prevent the operation of multi-purpose CEBP in combination with the field of medicine.

项目成果

MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築

阐明MDS病理的分子基础并构建新的预后预测系统

• 发表时间: 2021
• 作者: Saeki Hidehisa;Akiyama Masashi;Abe Masatoshi;Igarashi Atsuyuki;Imafuku Shinichi;Ohya Yukihiro;Katoh Norito;Kameda Hideto;Kabashima Kenji;Tsunemi Yuichiro;Hide Michihiro;Ohtsuki Mamitaro;Committee for reviewing the Safety of Atopic Dermatitis/Urticaria Tre;Kohei Hosokawa;杉浦一充;大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，岩間厚志.
• 通讯作者: 大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，岩間厚志.

Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis.

• DOI: 10.1172/jci.insight.151482
• 发表时间: 2022-10-24
• 期刊: JCI INSIGHT
• 影响因子: 8
• 作者: Isshiki, Yusuke;Oshima, Motohiko;Mimura, Naoya;Kayamori, Kensuke;Miyamoto-Nagai, Yurie;Seki, Masahide;Nakajima-Takagi, Yaeko;Kanamori, Takashi;Iwamoto, Eisuke;Muto, Tomoya;Tsukamoto, Shokichi;Takeda, Yusuke;Ohwada, Chikako;Misawa, Sonoko;Ikeda, Jun-Ichiro;Sanada, Masashi;Kuwabara, Satoshi;Suzuki, Yutaka;Sakaida, Emiko;Nakaseko, Chiaki;Iwama, Atsushi
• 通讯作者: Iwama, Atsushi

クロマチン特性解析による骨髄異形成症候群の病態解明

通过染色质特征分析阐明骨髓增生异常综合征的病理学

• 发表时间: 2023
• 作者: 大島基彦;高山直也;中島やえ子;小出周平;原田浩徳;原田結花;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志

Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis

• DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Daisuke Shinoda;Yaeko Nakajima-Takagi;M. Oshima;S. Koide;Kazumasa Aoyama;A. Saraya;H. Harada;Bahityar Rahmutulla;Atsushi Kaneda;K. Yamaguchi;Y. Furukawa;H. Koseki;K. Shimoda;Tomoaki Tanaka;G. Sashida;A. Iwama

PRC2 insufficiency causes p53-dependent dyserythropoiesis in myelodysplastic syndrome

• DOI: 10.1038/s41375-020-01023-1
• 发表时间: 2020-08-21
• 期刊: LEUKEMIA
• 影响因子: 11.4
• 作者: Aoyama, Kazumasa;Shinoda, Daisuke;Iwama, Atsushi
• 通讯作者: Iwama, Atsushi