第VIII因子の半減期に関わる遺伝子多型の解析と応用

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本研究では、血液凝固第VIII因子（FVIII）の半減期に影響するフォン・ヴィレブランド因子（VWF）のクリアランスが、どのような遺伝的要因によって規定されるのかについて、VWF、およびそのクリアランスに関わるレセプター遺伝子の詳細な検討から明らかとし、より優れた薬物動態をもつ新規血友病A治療薬の開発に応用することを目指す。昨年度は、医学倫理委員会で承認を得ること、およびFVIIIの血中半減期に特徴（長い、あるいは短い）を持つ患者を抽出することを目標としたが、倫理委員会の承認を得るのに予想外の時間を要してしまい、実際に半減期を確認できた血友病症例はごく少数に留まった。本年度は、あらためて半減期を算出可能なデータを持つ患者（約60名）を確認し、このうちの38名から、期間中に本研究に対しての同意を取得した。これらの患者について、WAPPS-Hemoを用い、各患者の用いている第VIII因子製剤毎にFVIIIの血中半減期を算出した。その結果、3名が一般的な半減期よりかなり長い半減期をもつことが確認され、遺伝子解析対象として抽出することができた。また本年度は、FVIIIのクリアランスに関わるVWFと、そのレセプターといわれる9つのタンパク質（LRP1、LDLR、ASGR2、MRC1、SIGLEC5、CLEC4M、STAB2、SCARA5、HSPG2）の遺伝子を網羅的に解析するためにパネルを作成した。現在、作成したパネルを用いた次世代シークエンスを行う準備をしている。