Charakterisierung der Histondemethylase LSD1

前列腺癌是西半球的一种恶性肿瘤，它在Männern和Todesursache之间存在。肿瘤生长的分子机制具有明显的特点，并且需要新的治疗方法。在我们的研究中，通过组蛋白去甲基化酶LSD 1，可以使染色质去甲基化，这是一种新的调节机制。LSD 1与雄激素受体、去甲基AR Zielgene和控制雄激素受体基因表达有关。通过Gabe抑制剂或RNAi对LSD 1的抑制作用可在体外抑制前列腺肿瘤的雄激素分泌。LSD 1的体内功能特性可作为LSD基因敲除的一般模型。我们将韦尔登转基因小鼠转化为LSD 1前列腺特异性表达和受体，在体内调节LSD 1在肿瘤中的表达。另一个问题是，LSD 1的三维晶体结构可以通过分子建模来识别特定的LSD 1抑制剂。我们将韦尔登的LSD 1同系物蛋白AOF 1作为一种新的脱甲基酶。

Das Prostatakarzinom ist in der westlichen Hemisphäre die am häufigsten vorkommende bösartige Erkrankung bei Männern und die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache. Von größter klinischer Bedeutung ist daher, die molekularen Mechanismen der Tumorbildung zu charakterisieren und daraus neue Therapieansätze abzuleiten. In unseren Vorarbeiten konnten wir die Demethylierung von Chromatin, vermittelt durch die Histondemethylase LSD1, als neues regulatorisches Prinzip etablieren. LSD1 assoziiert mit dem Androgenrezeptor, demethyliert AR Zielgene und kontrolliert damit androgenabhängige Genexpression. Die Inaktivierung von LSD1 durch Gabe eines Inhibitors oder mittels RNAi führt zur vollständigen Inhibition des androgenabhängigen Wachstums von Prostatatumorzellen in vitro. Zur Charakterisierung der in vivo Funktion von LSD1 beabsichtigen wir, konditionale LSD l Knockout Tiermodelle zu generieren. Wir werden transgene Mäuse erzeugen, die LSD1 prostataspezifisch überexprimieren und erfragen, inwieweit vermehrte LSD1 Expression Tumorzellwachstum in vivo reguliert. Ein weiteres Ziel ist, die 3D Kristallstruktur des LSD1 zu lösen, um Molecular Modeling zur Identifikation von spezifischen LSD1 Inhibitoren zu ermöglichen. Des Weiteren werden wir klären, ob das LSD1 homologe Protein AOF1 eine neue Demethylase ist.