P5: Dissection of KMT9 biology in urothelial carcinoma

P5:尿路上皮癌中 KMT9 生物学的剖析

基本信息

项目摘要

Epigenetic writers such as histone methyltransferases play key roles in the control of physiology and pathology. Our preparatory data establish the biological relevance of the histone methyltransferases KMT9 and identify KMT9 as a promising target for therapeutic intervention of bladder cancer. We solved the crystal structure of KMT9, implemented a structure-guided KMT9 inhibitor programme and developed drug-like small molecule KMT9 inhibitors (KMT9i). KMT9i display selectivity against all currently known SET-domain and 7-beta-strand histone methyltransferases, high potency in biochemical and cellular assays, and severely impair growth of bladder cancer cells. To promote the path of KMT9 inhibition to clinical phase I testing in bladder cancer, we propose to combine in vivo analyses using mouse genetics and small-molecule KMT9 inhibitors to interrogate specific aspects of the genetics of bladder cancer in vivo and in organoid culture systems. This detailed analysis will greatly enhance our understanding of KMT9 function in bladder cancer and provide a comprehensive view of KMT9 action. In particular, we will uncover the impact of KMT9 on oncogenic PTEN signalling and cell cycle regulation by TP53. Consequently, we aim (1) to evaluate the therapeutic potential of Kmt9-alpha loss (KMT9 KO) and inhibition (KMT9i) in the Pten/Trp53 deletion (Pten/Trp53 KO) bladder cancer model in vitro and in vivo. Furthermore, we propose (2) to dissect and the different mechanistic underpinnings of KMT9 action in normal bladder and urothelial carcinoma. Collaborations with the other UcarE groups will allow us to translate the findings made in our mouse studies to human bladder cancer samples, organoids and cell lines, as well as to carry out extensive pre-clinical testing of our KMT9 inhibitors. This proposal will broaden our knowledge and the perspectives on the utility of KMT9 inhibition for therapeutic intervention and provide advanced mechanistic understanding of KMT9 biology.
表观遗传的作家,如组蛋白甲基转移酶在生理和病理的控制中发挥关键作用。我们的预备数据建立了组蛋白甲基转移酶KMT 9的生物学相关性,并将KMT 9鉴定为膀胱癌治疗干预的有希望的靶点。我们解决了KMT 9的晶体结构,实施了结构指导的KMT 9抑制剂计划,并开发了药物样小分子KMT 9抑制剂(KMT 9 i)。KMT 9 i显示出对所有目前已知的SET结构域和7-β链组蛋白甲基转移酶的选择性,在生物化学和细胞测定中的高效力,并且严重损害膀胱癌细胞的生长。为了促进KMT 9抑制的途径在膀胱癌中的临床I期测试,我们建议使用小鼠遗传学和小分子KMT 9抑制剂来联合收割机体内分析,以询问体内和类器官培养系统中膀胱癌遗传学的特定方面。这种详细的分析将大大提高我们对KMT 9在膀胱癌中功能的理解,并提供KMT 9作用的全面观点。特别是,我们将揭示KMT 9对致癌的PTEN信号传导和TP 53的细胞周期调控的影响。因此,我们的目的是(1)在体外和体内评估Pten/Trp 53缺失(Pten/Trp 53 KO)膀胱癌模型中Kmt 9-α丢失(KMT 9 KO)和抑制(KMT 9 i)的治疗潜力。此外,我们建议(2)解剖和KMT 9在正常膀胱和尿路上皮癌中作用的不同机制基础。与其他UcarE小组的合作将使我们能够将小鼠研究中的发现转化为人类膀胱癌样本,类器官和细胞系,并对我们的KMT 9抑制剂进行广泛的临床前测试。该建议将拓宽我们对KMT 9抑制用于治疗干预的效用的知识和观点,并提供对KMT 9生物学的高级机制理解。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Professor Dr. Roland Schüle其他文献

Professor Dr. Roland Schüle的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Professor Dr. Roland Schüle', 18)}}的其他基金

The novel lysine methyltransferase ILSE1 controls castration-resistant prostate cancer
新型赖氨酸甲基转移酶 ILSE1 控制去势抵抗性前列腺癌
  • 批准号:
    389637042
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Control of histone demethylase activity: An innovative therapeutic concept to fight hormone refractory prostate cancer
控制组蛋白去甲基化酶活性:对抗激素难治性前列腺癌的创新治疗理念
  • 批准号:
    102806892
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Reinhart Koselleck Projects
Charakterisierung der Histondemethylase LSD1
组蛋白去甲基化酶 LSD1 的表征
  • 批准号:
    29856875
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
FHL2 modulierte Osteoblastenaktivität: Ein neuer Weg zur Inhibition von Osteoporose
FHL2调节成骨细胞活性:抑制骨质疏松的新方法
  • 批准号:
    5413472
  • 财政年份:
    2004
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Funktionelle Charakterisierung der Transkriptionsfaktoren SEF-2 und MIBP1
转录因子 SEF-2 和 MIBP1 的功能表征
  • 批准号:
    5233446
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Funktionelle Charakterisierung des nukleären Orphan Rezeptors RORß
核孤儿受体 RORà 的功能表征
  • 批准号:
    5217847
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Modulation circadianer Regulationsmechanismen durch den nukleären Orphan Rezeptor RZRbeta
核孤儿受体 RZRbeta 对昼夜节律调节机制的调节
  • 批准号:
    5287200
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Priority Programmes
Urologial Diseases in a Aging Society: From Genetic to Medical Csre (UroAgeCare)
老龄化社会中的泌尿系统疾病:从遗传到医学 Csre (UroAgeCare)
  • 批准号:
    464635516
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Workshops for Early Career Investigators

相似海外基金

CAREER: Dynamic dissection of how transcription and loop extrusion regulate 3D genome structure
职业:动态剖析转录和环挤出如何调节 3D 基因组结构
  • 批准号:
    2337728
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Functional and structural dissection of the human replisome
人类复制体的功能和结构剖析
  • 批准号:
    DE240100780
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Discovery Early Career Researcher Award
High-throughput Functional Dissection of PCNA Modifications that Promote Genome Stability in Human Cells
促进人类细胞基因组稳定性的 PCNA 修饰的高通量功能解析
  • 批准号:
    490220
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Operating Grants
Living with Spontaneous Coronary Artery Dissection: A multicentre, patient-informed investigation
自发性冠状动脉夹层的生活:一项多中心、患者知情的调查
  • 批准号:
    481005
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Next Generation Rapid Diagnostic Tests for Acute Aortic Dissection (AAD)
下一代急性主动脉夹层快速诊断测试 (AAD)
  • 批准号:
    2889192
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Studentship
Mechanistic dissection of allosteric modulation and nonproteolytic chaperone activity of human insulin-degrading enzyme
人胰岛素降解酶变构调节和非蛋白水解伴侣活性的机制剖析
  • 批准号:
    10667987
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Functional and behavioral dissection of higher order thalamocortical circuits in schizophrenia.
精神分裂症高阶丘脑皮质回路的功能和行为解剖。
  • 批准号:
    10633810
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Molecular dissection of extrachromosomal DNA formation, development, and evolution
染色体外 DNA 形成、发育和进化的分子解剖
  • 批准号:
    10640520
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
2/2 IMPRroving Outcomes in Vascular DisEase - Aortic Dissection (IMPROVE-AD)
2/2 血管疾病的改善结果 - 主动脉夹层 (IMPROVE-AD)
  • 批准号:
    10663555
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Biophysical, Structural, and Cellular Dissection of COPI-Dependent Retrograde Trafficking Using a Coronavirus Toolkit
使用冠状病毒工具包对 COPI 依赖性逆行贩运进行生物物理、结构和细胞解剖
  • 批准号:
    10646999
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了