权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Development of a new therapeutic strategy for gallbladder cancer targeting MAML3 by the inhibition of both Hh and Notch signaling

通过抑制 Hh 和 Notch 信号传导，开发针对 MAML3 的胆囊癌新治疗策略

基本信息

批准号：
21K08712
负责人：
山崎章生
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究目的は難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、転写共役因子Master mind like 3(MAML3)を標的としたHedgehogシグナル/Notchシグナルの両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することである。昨年度は、MAML3が胆嚢癌の癌悪性形質（増殖や浸潤）に関与している可能性を見出した。本年度は、まずMAML3抑制による悪性形質の抑制が、HedgehogシグナルやNOTCHシグナルを経由しているのかを検証した。MAML3 siRNAの導入によりMAML3発現を抑制した胆嚢癌細胞では、Hedgehogシグナルの標的遺伝子GLI1、PTCH1発現、およびNOTCHシグナルの標的遺伝子HES1/2/3発現が低下した。このことから、MAML3を介するシグナルがHedgehog/NOTCHシグナルを介する可能性が示唆された。胆嚢癌の悪性化誘導にHedgehogシグナルが関与していることは先の我々の研究で報告しているので、今回は胆嚢癌の悪性化誘導にNOTCHシグナルが関与しているかを検討した。NOTCHシグナルの阻害剤DAPTを使用して、胆嚢癌細胞のphenotypeを解析した。その結果、DAPTの投与で、胆嚢癌の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制されることが分かった。これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。

The purpose of this study は refractory で have sharper な therapy の less ない bile 嚢 carcinoma において factor, planning to write a total service Master mind like 3 (MAML3) を mark とした Hedgehog シグナル / Notch シグナルの struck シグナル resistance against によるを open new rules cancer therapy 発することである. The に relationship and the possibility of <s:1> ててるるるるるるる of the previous year of <s:1> and MAML3が gallbladder cancer with a 悪 carcinomatous texture (proliferative や infiltration) に were found to be た. This year は, まず MAML3 inhibit による悪 sexual character のが, Hedgehog シグナルや NOTCH シグナルを経 by しているのかを検 card した. MAML3 siRNA の import により MAML3 発 now を inhibit した bile 嚢 cancer では, Hedgehog シグナルの mark heritage 伝 GLI1, PTCH1 発 now, および NOTCH シグナルの mark heritage 伝 son HES1 two-thirds/low 発 now がした. このことから, MAML3 を interface するシグナルが Hedgehog/NOTCH シグナルを interface すがる possibility in stopping された. Bile の嚢 carcinoma induced a 悪 gender に Hedgehog シグナルが masato and していることはの me first 々の study で report しているので, today back to は bile 嚢 carcinoma の悪 sex change induced に NOTCH シグナルが masato and しているかを beg し検た. NOTCHシグナを the <s:1> inhibitor DAPTを is analyzed using <s:1> て and the <s:1> phenotypeを of cholangiocarcinoma cells to determine <s:1> た. The そ <s:1> results showed that DAPT <s:1> administration and で, <s:1> proliferation, migration and invasion of gallbladder cancer が intentionally inhibited されるとがとがとが scores ったった. The findings とこれまでの result をわせると, bravery 嚢 carcinoma では MAML3 が low acid element で発 now が hyperthyroidism しており, その hyperthyroidism した MAML3 発 now により Hedgehog/NOTCH struck シグナルが activeness して bile 嚢 carcinoma の悪 sex character が induced されることが points かった. はち, MAML3 suppression therapy Hedgehog/NOTCH の struck シグナルを resistance against できる bile 嚢 carcinoma の new rules treatment となることが in stopping された. In the future, the <s:1>, MAML3で staining of the <s:1> and clinical pathological analysis や of the <s:1> resection specimens of bile bladder cancer, and the を analysis of the subsequent mucosa will be conducted う to determine である.