Development of a new therapeutic strategy for gallbladder cancer targeting MAML3 by the inhibition of both Hh and Notch signaling

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本研究目的は難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、転写共役因子Master mind like 3(MAML3)を標的としたHedgehogシグナル/Notchシグナルの両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することである。昨年度は、MAML3が胆嚢癌の癌悪性形質（増殖や浸潤）に関与している可能性を見出した。本年度は、まずMAML3抑制による悪性形質の抑制が、HedgehogシグナルやNOTCHシグナルを経由しているのかを検証した。MAML3 siRNAの導入によりMAML3発現を抑制した胆嚢癌細胞では、Hedgehogシグナルの標的遺伝子GLI1、PTCH1発現、およびNOTCHシグナルの標的遺伝子HES1/2/3発現が低下した。このことから、MAML3を介するシグナルがHedgehog/NOTCHシグナルを介する可能性が示唆された。胆嚢癌の悪性化誘導にHedgehogシグナルが関与していることは先の我々の研究で報告しているので、今回は胆嚢癌の悪性化誘導にNOTCHシグナルが関与しているかを検討した。NOTCHシグナルの阻害剤DAPTを使用して、胆嚢癌細胞のphenotypeを解析した。その結果、DAPTの投与で、胆嚢癌の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制されることが分かった。これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。