恒常性維持機構から解明する大動脈解離の分子病態：制御性T細胞の役割

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大動脈解離は突然発症し大動脈壁の破壊が急速に進行する致死的な疾患である。大動脈壁破壊には炎症応答が関与するが、その制御メカニズムは不明である。ヒト解離組織において炎症細胞マーカーの免疫染色により各種免疫細胞の相関関係を検討したところ、２つの炎症細胞クラスターを認めた。１つのクラスターは好中球とマクロファージからなっており、もう１つのクラスターはB細胞と各種ヘルパーT細胞サブセットからなっていた。制御性T細胞は好中球やマクロファージとの関連は低く、B細胞を含む細胞クラスターと密接に関連していた。大動脈解離マウスモデルにおいて炎症制御分子Sykを抑制すると全身の炎症応答は抑制されるが大動脈局所の炎症応答は亢進することを見出した。Sykを抑制により大動脈組織のFOXP3発現が低下しており、制御性T細胞の減少を反映すると思われた。マウス解離モデルにおけるトランスクリプトーム解析およびネットワーク解析では、SykはT細胞およびB細胞応答に関連する発現サブネットワークを制御することが示された。マウス解離モデルではマクロファージ特異的なSyk阻害は解離病態に大きな影響を与えなかった。組織間質細胞が炎症を制御する可能性を検討するために平滑筋細胞特異的Sykノックアウト・マウスを作成し検討を進めている。平滑筋細胞特異的Sykノックアウトについては、発生・成長段階での影響を回避するために薬物誘導性ノックアウトを用いている。大動脈組織の血管平滑筋細胞においてSyk遺伝子を除去するためのノックアウト誘導薬の濃度および投与スケジュールなどの条件最適化をin situ hybridizationにより検討している。