Investigation of the pathophysiological functions of C-mannosyl tryptophan in ovarian cancer

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C-マンノシル化（C-Man化）とはタンパク質中のトリプトファン(Trp)に付加する糖修飾であり、修飾タンパク質の機能制御や、代謝物と考えられるC-Man-Trpの生体機能が注目されている。我々は、卵巣がん患者におけるC-Man-Trp血中濃度の上昇を報告したが、その病態生理的意義は未解明である。本研究では、「マウス卵巣がん腹膜播種モデル」を用いて、タンパク質C-Man化の誘導に関連する遺伝子の同定と病態生理機構の解析を行い、「卵巣がん患者検体のC-Man-Trp測定」を通じて臨床データとの関連を解析することで、タンパク質C-Man化の卵巣がんにおける異常代謝と病態生理機能の解明を目指す。本年は、マウス卵巣がんOV2944-HM-1(HM-1)細胞の腹膜播種過程で、C-Man-Trpの産生増加に寄与するマウス体内の細胞解析を進めた。昨年までの解析で、C-Man-Trpレベルは通常培養条件のHM-1細胞に比べ、腹水中の腫瘍塊組織や浮遊細胞で有意に増加していることがわかった。さらに解析を行ったところ、腹水中の浮遊細胞の構成としては、骨髄系細胞が主で、マクロファージ、リンパ球、HM-1細胞の比率はいずれも低いことがわかった。この結果から、C-Man-Trpの産生増加には、卵巣がん細胞のみならず骨髄系を中心とした免疫系細胞の関与することが示唆された。さらに、腹膜播種に伴う腹膜腫瘍組織や腹腔内浮遊細胞における遺伝子発現の変化についてmRNA-Seq解析を行い、腹膜腫瘍組織や腹腔内浮遊細胞において、mRNAレベルがコントロールに比べて有意に増加したC-Man化タンパク質の候補遺伝子として、トロンボスポンジンを同定した。