Physiological roles of serotonin as a biological reductant

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ドパミンは、その前駆体であるチロシンと比べて酸化されやすい物質である。酸化により生じたキノン体、セミキノン体やそれらのラジカルには活性酸素種発生を促す細胞毒性の強い物質も含まれる。また、ドパミンの酸化は2価銅イオン[Cu(II)]により顕著に促進されるが、結果として生じる1価銅イオン[Cu(I)]も、Cu(II)に再酸化される際に活性酸素種発生の原因となる。トリプトファンを前駆物質とするセロトニンも、ドパミンと同様の危険性を持つ。脳内で神経伝達物質として利用する物質を、安全なアミノ酸から酸化ストレスの発生源となる危険性の高い物質に敢えて変換するのには理由があると思われるが、合理的な説明はされていない。本研究では、神経伝達物質としてではなく銅還元物質としてのセロトニン、ドパミンに着目し、その生理的役割、神経変性疾患との関わりなどを明らかにすることを目的とした。2022年度は、ドパミンと銅の酸化還元に伴い発生する酸化ストレスの抑制に関わる生体物質の候補として、脳腸ペプチドとして知られるコレシストキニンに注目し、銅イオン結合能および銅イオンと結合することの生理的意義を明らかにするための研究を実施した。その結果、コレシストキニンがCu(II)、Cu(I)両者に対して結合するという、低分子物質としては特異な性質を持つペプチドであることが明らかとなり、銅の酸化還元制御に関わる可能性が示された。本研究の成果は、銅の恒常性、脳内酸化ストレス防御系、さらには酸化ストレスに起因する多くの疾患の発症メカニズムを解明する上での重要な基礎となるため、本研究の新規治療薬開発に対する影響は大きいと期待される。