Regulation of cellular functions by phospholipids

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ミトコンドリア内膜におけるリン脂質ホスファチジルエタノールアミン(PE)の合成は、前駆体リン脂質であるホスファチジルセリン(PS)の小胞体からの輸送に依存している。代表者は以前に、グルコース枯渇時の出芽酵母においてミトコンドリアPE合成がミトコンドリア内PS輸送体Ups2-Mdm35依存的に促進すること、Ups2の欠損はグルコース枯渇時の酵母の静止期(G0)細胞への分化を促進させることを見いだしていた。本研究では、細胞のリン脂質合成制御機構およびその生理的意義の解析を試みた。研究の結果、Ups2やPE合成酵素Psd1の欠損によるミトコンドリアPE合成低下は、グルコース枯渇時の出芽酵母において細胞内エネルギーセンサーであるSnf1(哺乳動物AMPK)の過剰活性化を引き起こすことを見いだした。また活性化したSnf1/AMPKは、その下流においてアセチル-CoAカルボキシラーゼ(Acc1)の活性を抑制することでG0細胞分化を、ピルビン酸カルボキシラーゼ(Pyc1)の発現を上昇させることによってミトコンドリアにおけるATP産生をそれぞれ促進させていることを見いだした。これらのことより、グルコース枯渇時に合成が促進するミトコンドリアPEにはSnf1/AMPKの活性を介して細胞分化、エネルギー代謝制御に重要な生理作用を有すると考えられる。また、哺乳動物PS合成酵素PSS1は小胞体膜タンパク質であり、細胞内PS量に応じて酵素活性が制御されている。PSS1の点変異による酵素活性制御の破綻は、先天性骨形成不全症であるLenz-Majewski症候群の原因となる。代表者は、このようなPSS1の活性制御に関わるアミノ酸残基が、サイトゾル側に配向していることを見いだした。このことから、PSS1はPSを小胞体膜のサイトゾル側で検知し、自身の酵素活性を制御していることが示唆された。