がん転移治療のための膜透過ペプチドを用いたsiRNA医薬の開発

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核酸医薬は、がんをはじめとする多様な難治性疾患の治療薬となり得ることから、その実用化に大きな期待が寄せられている。しかしながら、酵素で容易に分解を受け、細胞膜を通過できない特徴から核酸の実用化にはドラッグデリバリーシステム（DDS）が必要不可欠である。本研究課題では、全身投与可能ながん転移治療薬開発を目指すため、効率的に細胞内に送達され活性成分が細胞質内に放出される製剤設計を行い、その治療効果についてマウスメラノーマ肺転移モデルを用いて検討することを目的とした。2020年度よりペプチドに生分解性高分子乳酸・グリコール酸共重合体PLGAを結合させることで独自設計のコンジュゲートの合成に取り組み、これまでにペプチド-PLGAコンジュゲートと核酸-PLGAコンジュゲートを混合した混合ミセル製剤を調製し、がん細胞指向性核酸搭載ミセル製剤の設計を行ってきた。ペプチドのPLGAとのコンジュゲート化の利点として明らかになったことは、ペプチド-PLGAが細胞内透過性を高めたミセルを形成すること、ペプチドの配列設計によって標的細胞への指向性が制御できること、ミセル粒子の電荷を制御できることであり、すなわちペプチド自身に活性がある場合細胞内移行性の低いペプチドの活性を高めるペプチドデリバリーのためのナノキャリアになり得たことである。本年度は、本製剤の特徴であるペプチドで制御可能な粒子表面の電荷が体内分布に与える影響について、「in vivoでの体内分布」を分子イメージング装置を用いて評価した。その結果、局所投与の場合は正電荷の粒子が効率よく細胞内に移行すること、静脈内投与の場合は中性電荷の粒子が比較的がん細胞に集積しやすいこと、負電荷の粒子の場合は非特異的な細胞への送達が回避できることが明らかとなった。