Study of the new therapeutic target of fatty acid metabolism for malignant glioma

脂肪酸代谢治疗恶性胶质瘤新靶点的研究

• 批准号: 20K07576
• 负责人: 遠藤 仁司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07576/
• 关键词: 脳腫瘍; 脂質代謝; 治療標的; 腫瘍代謝; 悪性神経膠腫; カルニチン; 重症免疫不全マウス; 同所性異種細胞移植モデル; CDX; BBOX1 ノックアウトマウス; BBOX1

神経膠腫は比較的頻度の高い原発性脳腫瘍である。イソクエン酸脱水素酵素(IDH)変異が予後良好なマーカーとされるがその理由は不明であったが、申請者は神経膠腫の臨床検体を用いた網羅的メタボローム解析から、予後良好な検体において変異IDHにより産生される腫瘍代謝物(2HG)がカルニチン合成系の酵素を阻害することにより脂肪酸代謝が抑制され、腫瘍の増生が抑制されるという機序を同定した。本研究は、in vitroおよびin vivo系でカルニチン合成酵素 BBOX1が悪性神経膠腫の治療標的であることのPOCを獲得することを目的とする。昨年度までは、①in vitroの評価系として、ヒト神経膠腫由来細胞U87MGを用いて、カルニチンが細胞増殖を促進することを、カルニチン不含培地、カルニチン輸送体阻害剤等を用いて明らかにした。さらに、BBOX1を過剰発現したU87MG細胞を用いて、BBOX1が腫瘍細胞の増殖を促進することを明らかにした。また、②CDXマウスを作製してin vivoでの評価系を構築するために、まずBBOX1を欠失した高度免疫不全マウスを作製しその性質を検討した。すなわち、NOD-scidマウスにIL2RgammaおよびBBOX1遺伝子の二重欠失変異を導入したマウスを、CRISPR-Casを用いたゲノム編集技術にて作製し、Flowcytometryおよび低カルニチン食にて当該マウスのNK活性の低下と血清カルニチンの低下を確認した。本年度は、本マウスを用いてLuciferase遺伝子を導入したU87MG細胞をベースとして、hBBOX1遺伝子の発現の有無による腫瘍細胞の増殖脳を明らかにするため、脳内に当該細胞を微量注入することでCDXマウスモデルを構築し、継時的なin vivo系での評価を試みた。現在、組織などの詳細な評価を実施中である。

The frequency of the comparison of Shinto abscesses is <s:1> high, and the original 脳 abscess is である. イ ソ ク エ ン acid dehydration vegetable enzyme (IDH) - different after が to good な マ ー カ ー と さ れ る が そ の unknown reason は で あ っ た が 経 gum is swollen, applicants は god の clinical 検 body を い た snare of メ タ ボ ロ ー ム parsing か ら, after to good な 検 body に お い て - different IDH に よ り produce さ れ る swollen sores metabolites (2 hg) が カ ル ニ チ ン GeChengXi の enzyme を resistance against す る こ と に よ り fatty acid metabolism が inhibit さ れ, swollen sores の raised raw が inhibit さ れ る と い う machine sequence を be し た. は this study, the in vitro お よ び in vivo is で カ ル ニ チ ン synthetic enzyme BBOX1 が 悪 sex god 経 gum swollen の therapeutic target で あ る こ と の POC を get す る こ と を purpose と す る. Yesterday annual ま で は, (1) the in vitro の review 価 department と し て, ヒ ト god 経 gum swollen origin U87MG cells を with い て, カ ル ニ チ ン が cells raised colonization を promote す る こ と を, カ ル ニ チ ン excluding the petty, カ ル ニ チ ン conveying body resistance against tonic を with い て Ming ら か に し た. さ ら に, BBOX1 を before turning 発 now し た U87MG cells を using い て, BBOX1 が swollen sores を promote cell の raised colonization す る こ と を Ming ら か に し た. ま た, (2) the CDX マ ウ ス を cropping し て in vivo で の review 価 department を build す る た め に, ま ず BBOX1 を owe lost し た highly immune insufficiency マ ウ ス を cropping し そ の nature を beg し 検 た. す な わ ち, NOD scid マ ウ ス に IL2Rgamma お よ び BBOX1 heritage 伝 の double owe son lost - different を import し た マ ウ ス を, CRISPR - Cas を い た ゲ ノ compiling technology ム に て as し, Flowcytometry お よ び low カ ル ニ チ ン food に て when the マ ウ ス low の と の NK activity Serum カ ニチ ニチ ニチ を を を を confirm た た. は, this year the マ ウ ス を with い て Luciferase posthumous son 伝 を import し た U87MG cells を ベ ー ス と し て, hBBOX1 but 伝 の 発 の now whether に よ る swollen sores cells の raised colonization 脳 を Ming ら か に す る た め, 脳 に trace injection when the cells を す る こ と で CDX マ ウ ス モ デ ル を な in constructing し, 継 vivo is で, 価を, 価を, みた. Now, the organization is conducting a detailed な review of 価を in practice である.

项目成果

Dimethyl fumarate ameliorates graft‐versus‐host disease by inhibiting T‐cell metabolism and immune responses through a reactive oxygen species‐dependent mechanism

• DOI: 10.1111/bjh.18082
• 发表时间: 2022-02
• 期刊: British Journal of Haematology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Kiyomi Mashima;Kazuya Sato;T. Ikeda;J. Izawa;N. Takayama;Hiroko Hayakawa;Shin-ichiro Kawaguchi;H. Nakano;T. Nagayama;K. Umino;K. Morita;K. Tominaga;H. Endo;Y. Kanda

生物学的製剤により長期寛解に至った関節リウマチ患者において休薬後の再燃を予測するバイオマーカーの探索

寻找可预测使用生物制剂获得长期缓解的类风湿关节炎患者停药后复发的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 永谷勝也;坂下英司;遠藤仁司;蓑田清次
• 通讯作者: 蓑田清次

関節リウマチの再燃を予測する方法及びそれに用いるバイオマーカー群

预测类风湿性关节炎复发的方法及其中使用的生物标志物

• 发表时间: 2021

Mesenchymal stromal cells inhibit aerobic glycolysis in activated T-cells by negatively regulating hexokinase II activity through PD-1/PD-L1 interaction.

间充质基质细胞通过 PD-1/PD-L1 相互作用负向调节己糖激酶 II 活性，从而抑制活化 T 细胞中的有氧糖酵解。

• DOI: 10.1016/j.jtct.2020.11.012
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biology of Blood and Marrow Transplantation
• 影响因子: 4.3
• 作者: Kawasaki;Y.;Sato;K.;Mashima;K.;Nakano;H.;Ikeda;T.;Umino;K.;Morita;K.;Izawa;J.;Takayama;N.;Hayakawa;H.;Tominaga;K.;Endo;H.;Kanda;Y.
• 通讯作者: Y.

一時処理培地、処理キット、胚発生停止抑制方法、発生工学産物作製方法、移植方法、治療方法、及び発生工学産物

临时处理培养基、处理试剂盒、抑制胚胎发育停滞的方法、发育工程产品的制造方法、移植方法、处理方法以及发育工程产品

• 发表时间: 2021