The genetic analysis and underlying function of the endoplasmic reticulum membrane protein targeting inherited arrhythmogenic syndromes

针对遗传性致心律失常综合征的内质网膜蛋白的遗传分析和潜在功能

• 批准号: 20K08473
• 负责人: 伊藤 英樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08473/
• 关键词: リアノジン受容体; 心室細動; 突然死; シミュレーション; 小胞体; リアノジン; カルシウム; 特発性心室細動; 筋小胞体; 遺伝子

Short coupled variants of torsades de pointesは著しく短い連結期(<300ms)を有する心室性期外収縮が心電図上T波の頂点若しくはその前のタイミングで発生することで心室細動が生じる致死性不整脈疾患で、特発性心室細動の一亜型である。突然死の家族歴を有することもあり、遺伝的素因が背景に存在することが疑われてきたが、我々は筋小胞体膜蛋白質に存在するリアノジン受容体の遺伝子変異が原因であることを明らかにしている。患者に見出された遺伝子変異を強制発現系で解析すると、機能喪失型のリアノジン受容体であることが分かった。細胞内Ca動態に関与する蛋白質群の遺伝子変異が本疾患の他の候補遺伝子と予測し、6つの遺伝子(TMEM38A, CCDC47, TMEM182, HHATL, TMEM109, JPH2)のエクソン解析を実施したが、遺伝子変異を同定することはできなかった。他機関の解析結果などを考慮しても、現時点ではリアノジン受容体がShort coupled variants of torsades de pointesの主要な原因遺伝子であると考えられた。機能喪失型のリアノジン受容体が心室細動を発生させる機序は未だ不明である。我々は2011年にGaurらが報告したCa動態に関連したシミュレーションプログラムを活用し、単一細胞内での変化を観察している。リアノジン受容体のマルコフモデルにおけるkC1O1とkC2O2を0にすることでリアノジン受容体がopen stateに移行できない状態となり、Short coupled variants of torsades de pointesモデルを再現できる。細胞質内Ca濃度、L型Caチャネル、Na/Ca交換系、Caポンプなどの動態変化を観察している。

Short coupled variants of torsades de pointes occur during short link periods (<300ms), ventricular extrasystoles occur at the peak of T waves in the ECG, and ventricular fibrillation occurs during the peak of T waves in the ECG. The reason for the sudden death of a family member is that there is a background to the existence of a protein in the membrane of a muscle cell. Analysis of stress response system in patients with abnormal gene expression, loss of function and receptor differentiation Intracellular Ca dynamics are related to the genetic diversity of protein groups and other candidate genes for this disease. 6 genes (TMEM 38A, CCDC47, TMEM182, HHATL, TMEM109, JPH2) are analyzed in different ways. The analysis results of other organs are considered, and the current point is the main reason for the Short coupled variants of torsades de pointes. The mechanism of ventricular micro-motion in dysfunctional receptor is unknown. In 2011, we reported on the dynamic relationship between Ca and the development of a single cell. KC1O1 and KC2O2 are Short coupled variants of torsades de pointes. Changes of intracellular Ca concentration, L-type Ca complex, Na/Ca exchange system and Ca complex were observed.

项目成果

マニュアルからの脱却～safety-IIの実践

脱离手册——实践安全-II

• 发表时间: 2023
• 作者: Ojima S;Kubozono T;Kawasoe S;Kawsabata T;Salim Anwar A;Miyahara H;Tokushige K;Miyata M;Ikeda Y;Ohishi M;伊藤英樹
• 通讯作者: 伊藤英樹

Cardiac Conduction Disorders as Markers of Cardiac Events in Myotonic Dystrophy Type 1.

• DOI: 10.1161/jaha.119.015709
• 发表时间: 2020-09
• 期刊: Journal of the American Heart Association
• 影响因子: 5.4
• 作者: Itoh H;Hisamatsu T;Tamura T;Segawa K;Takahashi T;Takada H;Kuru S;Wada C;Suzuki M;Suwazono S;Sasaki S;Okumura K;Horie M;Takahashi MP;Matumura T
• 通讯作者: Matumura T

Differences in Pharmaceutical Intervention Triggers for the Optimization of Medication by Patient Age: A University Hospital Study

根据患者年龄优化药物治疗的药物干预触发因素的差异：一项大学医院研究

• DOI: 10.1248/bpb.b21-00143
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Shibata Yuuka;Itoh Hideki;Matsuo Hiroaki;Nakajima Kazue
• 通讯作者: Nakajima Kazue

Mutation-specific risk stratification for congenital long QT syndrome

先天性长 QT 综合征的突变特异性风险分层

• 发表时间: 2022
• 作者: 伊藤英樹

Management of Cardiac Arrhythmias,3rd ed.

心律失常的管理，第三版。

• 发表时间: 2020
• 作者: Yan GX;Kowey PR;Antzelevitch C (Eds.) Itoh H;Shimizu W (Chap20)
• 通讯作者: Shimizu W (Chap20)