Simultane Aktivierung und Inhibition antiapoptotischer Signaltransduktionswege in der Akuten Myeloischen Leukämie

急性髓系白血病抗凋亡信号转导途径的同时激活和抑制

• 批准号: 31068968
• 负责人: Privatdozent Dr. Michael Fiegl
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik und Poliklinik III - Großhadern
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/31068968?language=en
• 关键词: Simultane; Aktivierung; und; Inhibition; antiapoptotischer

In diesem Projekt soll das Zusammenspiel zweier Signalwege, der sog. PI3K/ILK/Akt und Raf/MEK/ERK Signaltransduktionskaskade, in der akuten myeloischen Leukämie (AML) untersucht werden. Während das Protein ERK in einer Vielzahl leukämischer Zellen phosphoryliert und damit aktiviert und dann mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist, konnte für die Kinase Akt nachgewiesen werden, dass sie in leukämischen, nicht jedoch in gesunden Zellen aktiviert ist. Ein Zielprotein beider Signalwege ist das Protein BAD, das in seiner phosphorylierten (aktivierten) Form antiapoptotisch wirkt und somit für Therapieresistenzen verantwortlich sein kann. Die spezifische Hemmung von Akt führt zu einer Dephosphorylierung von BAD und somit zur Auslösung der Apoptose. Obwohl ein ähnlicher Effekt durch Hemmung von ERK alleine nicht gelang, konnte für die Kombination beider Substanzen eine supraadditive Wirkung belegt werden. In diesem Projekt soll der simultane Aktivitätsgrad dieser Signalwege bei klinischen Proben ermittelt und die prognostische Bedeutung dieser Aktivität untersucht werden. Darüber hinaus sollen neue Inhibitoren von ILK/Akt und Raf/MEK auf ihr zytotoxisches Potential untersucht werden unter besonderer Berücksichtigung der Wirkmechanismen und ihres Einflusses auf die Interaktion von Knochenmark-Mikroenvironment und leukämischen Blasten.

在这个项目中，只有两个信号灯。PI 3 K/ILK/Akt和Raf/MEK/ERK信号转导系统在急性髓系白血病（AML）中的作用。在一个白细胞中ERK蛋白的磷酸化和活化，并通过一个简单的预后判断，可以使Akt激酶韦尔登，因为它们在白细胞中，而不是在白细胞中活化。一种信号传导蛋白是一种不良蛋白质，它以磷酸化（激活）形式存在于抗肿瘤组织中，并具有一定的耐药性。Akt的特殊Hemmung führt zu einer Dephosphorylierung von BAD and somit zur Auslösung der Apoptose.由于ERK的高分子化作用并不明显，因此可以将其与超添加剂Wirkung belegt韦尔登结合。在该项目中，该信号线被线性探测器探测到，该信号线被激活韦尔登。因此，ILK/Akt和Raf/MEK的新抑制剂可用于潜在的细胞毒性研究，韦尔登取决于其作用机制及其对Knochenmark-微环境和白细胞爆炸相互作用的影响。