Simultane Aktivierung und Inhibition antiapoptotischer Signaltransduktionswege in der Akuten Myeloischen Leukämie

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In diesem Projekt soll das Zusammenspiel zweier Signalwege, der sog. PI3K/ILK/Akt und Raf/MEK/ERK Signaltransduktionskaskade, in der akuten myeloischen Leukämie (AML) untersucht werden. Während das Protein ERK in einer Vielzahl leukämischer Zellen phosphoryliert und damit aktiviert und dann mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist, konnte für die Kinase Akt nachgewiesen werden, dass sie in leukämischen, nicht jedoch in gesunden Zellen aktiviert ist. Ein Zielprotein beider Signalwege ist das Protein BAD, das in seiner phosphorylierten (aktivierten) Form antiapoptotisch wirkt und somit für Therapieresistenzen verantwortlich sein kann. Die spezifische Hemmung von Akt führt zu einer Dephosphorylierung von BAD und somit zur Auslösung der Apoptose. Obwohl ein ähnlicher Effekt durch Hemmung von ERK alleine nicht gelang, konnte für die Kombination beider Substanzen eine supraadditive Wirkung belegt werden. In diesem Projekt soll der simultane Aktivitätsgrad dieser Signalwege bei klinischen Proben ermittelt und die prognostische Bedeutung dieser Aktivität untersucht werden. Darüber hinaus sollen neue Inhibitoren von ILK/Akt und Raf/MEK auf ihr zytotoxisches Potential untersucht werden unter besonderer Berücksichtigung der Wirkmechanismen und ihres Einflusses auf die Interaktion von Knochenmark-Mikroenvironment und leukämischen Blasten.