Systemic/endocrine and autocrine/paracrine regulation of endochondral bone growth

哺乳類の体型や大きさを規定するのは骨格であり、骨系統疾患は骨格を形成する主要な組織である骨組織の成長・発達・分化の障害によりその形成・維持に異常をきたす疾患の総称である。骨伸長障害に対してこれまで有効な内科的治療は存在しなかったが、近年骨系統疾患の代表的な疾患であり、骨伸長障害を主徴とする軟骨無形成症（achondroplasia）に対して申請者が発見したC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）／ナトリウム利尿ペプチド受容体-B（NPR-B）経路の強力な骨伸長促進作用を利用した薬物治療の開発が急速に進み、昨年我が国でもCNPのアナログであるvosoritideが上市された。一方で、成長ホルモン（GH）-インスリン様成長因子-I（IGF-I）経路は以前から知られている有力な成長促進系であり、本研究では、各種細胞株や実験動物（特にCNPあるいはGHの欠損ラット）を用いて両経路の成長板局所における相互作用を解明することを目的とする。すなわち、成長板局所、あるいは骨成長の中枢である下垂体における両経路の相互作用を解析して両経路の全身における相互作用の全体像を明らかにし、さらに臨床における同時賦活化も含めた最良の骨伸長促進効果獲得の基底構築も目指す。成長板局所におけるCNP-NPR-B系とGH-IGF-I系の相互作用解明のためのin vitroにおける検討として、マウス胎仔脛骨の器官培養によるCNPおよびIGF-Iの共投与による効果の解析では、CNPおよびIGF-Iの共投与により培養体脛骨の相加的な伸長促進作用が確認された。In vivoにおける検討としては研究分担者の植田がモデル動物としてのGH欠損ラットおよびCNPノックアウトラットの交配実験を開始して、現在その表現系についての解析を進めており、両系統の２重欠損により形態の異なる複合型の骨伸長障害が確認された。

哺乳類の体型や大きさを規定するのは骨格であり、骨系統疾患は骨格を形成する主要な組織である骨組織の成長・発達・分化の障害によりその形成・維持に異常をきたす疾患の総称である。骨伸長障害に対してこれまで有効な内科的治療は存在しなかったが、近年骨系統疾患の代表的な疾患であり、骨伸長障害を主徴とする軟骨無形成症（achondroplasia）に対して申請者が発見したC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）／ナトリウム利尿ペプチド受容体-B（NPR-B）経路の強力な骨伸長促進作用を利用した薬物治療の開発が急速に進み、昨年我が国でもCNPのアナログであるvosoritideが上市された。一方で、成長ホルモン（GH）-インスリン様成長因子-I（IGF-I）経路は以前から知られている有力な成長促進系であり、本研究では、各種細胞株や実験動物（特にCNPあるいはGHの欠損ラット）を用いて両経路の成長板局所における相互作用を解明することを目的とする。すなわち、成長板局所、あるいは骨成長の中枢である下垂体における両経路の相互作用を解析して両経路の全身における相互作用の全体像を明らかにし、さらに臨床における同時賦活化も含めた最良の骨伸長促進効果獲得の基底構築も目指す。成長板局所におけるCNP-NPR-B系とGH-IGF-I系の相互作用解明のためのin vitroにおける検討として、マウス胎仔脛骨の器官培養によるCNPおよびIGF-Iの共投与による効果の解析では、CNPおよびIGF-Iの共投与により培養体脛骨の相加的な伸長促進作用が確認された。In vivoにおける検討としては研究分担者の植田がモデル動物としてのGH欠損ラットおよびCNPノックアウトラットの交配実験を開始して、現在その表現系についての解析を進めており、両系統の２重欠損により形態の異なる複合型の骨伸長障害が確認された。