Combination therapy with epigenetic modulators hydralazine and sodium valproate as a novel therapeutic strategy for osteosarcoma.

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骨肉腫の最大の予後不良因子である肺転移を抑制するには、腫瘍新生血管形成を抑制することが重要である。本研究は、エピジェネティック試薬であるヒストン脱アセチル化阻害剤(バルプロン酸)とラパマイシン標的蛋白質阻害剤(ラパマイシン)を用いて、Semaphorin/Neuropilin/Plexinを介する血管新生抑制機構を亢進することで、骨肉腫の増殖と肺転移の抑制を目的としている。ヒト骨肉腫細胞株(OS)およびヒト毛細血管内皮細胞(HMVE)にバルプロ酸(VPA)とラパマイシン(Rapa)を作用させることで、以下のことが証明できた。1）VPAはOSおよびHMVEにおけるSemaphorin 3A (SEMA3A)とそのレセプターであるNeuropilin 1 (NRP1) およびPlexin A1(PLXNA1)の遺伝子および蛋白の発現の増加を確認できたが、Rapa作用群ではそれらの発現の変化は確認できなかった。２）SEMA3AのヒストンH３のアセチル化が有意に増加していたことからSEMA3A発現亢進はVPAの効果である事を証明した。またNRP1およびPLXNA1に関しても同様の結果であった。３）VPA作用OSおよびHMVE培養液中の可溶性SEMA3Aの増加を確認した。4）SEMA3A強発現ベクター(pSEMA3A)を作成し、SEMA3A強発現OS(OvEX3A OS)を作成した。５）VPA作用およびOvEX3A OS培養液でHMVEを培養すると有意に管腔形成を阻害した。6）OvEX3A OSの増殖能はOSに比較して有意に抑制されていた。この抑制機構はSEMA3AによるG1/S期の細胞周期拘束による事を証明した。これらの結果から、VPAはHDAC阻害剤として血管新生抑制効果を有する事が知られているが、SEMA3Aとそのレセプターの発現亢進を介する事による間接的腫瘍血管新生抑制および直接的な骨肉腫細胞増殖抑制効果を有する事を証明した。