スフィンゴ脂質代謝制御による新規大腸癌治療法の開発

通过控制鞘脂代谢开发新型结直肠癌治疗方法

• 批准号: 20K17666
• 负责人: 藤井 頼孝
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17666/
• 关键词: スフィンゴミエリン; セラミド; SMS2; 自然大腸発がんモデルマウス; 大腸癌; スフィンゴミエリン合成酵素阻害

細胞形質膜を構成するスフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、シグナル伝達分子として細胞内でのアポトーシスやオートファジー誘導に関わることが知られている。申請者らの研究グループは、セラミドとホスファチジルコリンからスフィンゴミエリン (SM) を合成するSM合成酵素2 (SMS2)の欠損マウス（SMS2-KO）では、炎症性大腸発癌モデルでの発癌率が抑制されることを明らかにし、これはSMS2欠損によるセラミドの蓄積であることが示唆された。一方、大腸における遺伝子変異の蓄積による多段階発癌でのスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化はよくわかっていないため、本研究の目的を、自然大腸発がんモデルマウス、及びヒト大腸癌部位の大腸癌組織を用いてスフィンゴ脂質量、SMS2活性の変化と発癌の関係を明らかにすること、またSMS2-KOによる癌増殖抑制作用をマウスを用いて明らかにすることとした。そのために、大腸における多段階発癌経路であるAdenoma-carcinoma sequenceによる大腸癌のスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化を自然大腸発がんモデルマウス（CDX2P-NLS-Cre, APC+/flox）、及びヒト大腸癌で解析を行うことを計画した。その結果、CDX2P-NLS-CreマウスとAPC+/floxマウスを交配させることで作製したモデルマウスが薬剤投与等なしで自然に大腸で発がんすること、また約300日で死に至ることが確認できた。

Cell shape membrane を す る ス フ ィ ン ゴ lipid の a つ で あ る セ ラ ミ ド は, シ グ ナ ル 伝 operatives と し て in cells で の ア ポ ト ー シ ス や オ ー ト フ ァ ジ ー induced に masato わ る こ と が know ら れ て い る. Applicants ら の research グ ル ー プ は, セ ラ ミ ド と ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン か ら ス フ ィ ン ゴ ミ エ リ ン (SM) を synthetic す る SM 2 synthetic enzymes (SMS2) の owe loss マ ウ ス (SMS2 - KO) で は, inflammatory intestine 発 carcinoma モ デ ル で の 発 が inhibit cancer rate さ れ る こ と を Ming ら か に し, こ れ は SMS2 owe loss に よ る セ ラ ミ ド の accumulation で あ る こ と が in stopping さ れ た. Traces of one party, e. に お け る 伝 sub - different の accumulation に よ る more Duan Jie 発 carcinoma で の ス フ ィ ン ゴ fat quality や masato の even enzyme activity - the は よ く わ か っ て い な い た め, this research purpose の を, natural e. 発 が ん モ デ ル マ ウ ス and び ヒ ト colorectal cancer site の colorectal cancer tissue を with い て ス フ ィ ン ゴ fat quality, SMS2 active の variations change と 発 carcinoma の masato を and Ming ら か に す る こ と, ま た SMS2 - KO に よ る cancer inhibition を rights colonization マ ウ ス を with い て Ming ら か に す る こ と と し た. そ の た め に, e. に お け る more Duan Jie 発 carcinoma 経 road で あ る Adenoma to carcinoma sequence に よ る colorectal cancer の ス フ ィ ン ゴ fat quality や masato の even enzyme activity - the を natural e. 発 が ん モ デ ル マ ウ ス (CDX2P - NLS - Cre, APC+/flox), and びヒト colorectal cancer で analysis を line う た とを plan た た. そ の results, CDX2P NLS - Cre マ ウ ス と APC + / flox マ ウ ス を mating さ せ る こ と で cropping し た モ デ ル マ ウ ス が 薬 tonic cast with such な し で natural に e. で 発 が ん す る こ と, ま た approximately 300 に で death to る こ と が confirm で き た.