スフィンゴ脂質代謝制御による新規大腸癌治療法の開発

通过控制鞘脂代谢开发新型结直肠癌治疗方法

• 批准号: 20K17666
• 负责人: 藤井 頼孝
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17666/
• 关键词: スフィンゴミエリン; セラミド; SMS2; 自然大腸発がんモデルマウス; 大腸癌; スフィンゴミエリン合成酵素阻害

細胞形質膜を構成するスフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、シグナル伝達分子として細胞内でのアポトーシスやオートファジー誘導に関わることが知られている。申請者らの研究グループは、セラミドとホスファチジルコリンからスフィンゴミエリン (SM) を合成するSM合成酵素2 (SMS2)の欠損マウス（SMS2-KO）では、炎症性大腸発癌モデルでの発癌率が抑制されることを明らかにし、これはSMS2欠損によるセラミドの蓄積であることが示唆された。一方、大腸における遺伝子変異の蓄積による多段階発癌でのスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化はよくわかっていないため、本研究の目的を、自然大腸発がんモデルマウス、及びヒト大腸癌部位の大腸癌組織を用いてスフィンゴ脂質量、SMS2活性の変化と発癌の関係を明らかにすること、またSMS2-KOによる癌増殖抑制作用をマウスを用いて明らかにすることとした。そのために、大腸における多段階発癌経路であるAdenoma-carcinoma sequenceによる大腸癌のスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化を自然大腸発がんモデルマウス（CDX2P-NLS-Cre, APC+/flox）、及びヒト大腸癌で解析を行うことを計画した。その結果、CDX2P-NLS-CreマウスとAPC+/floxマウスを交配させることで作製したモデルマウスが薬剤投与等なしで自然に大腸で発がんすること、また約300日で死に至ることが確認できた。

Cell-shaped plasma membrane consists of lipid moleculesとしてIntracellular でのアポトーシスやオートファジーinduced に关わることが知られている. Applicant: らの研究グループは、セラミドとホスファチジルコリンからスフィンゴミエリン (SM)をsynthetic SM synthetic enzyme 2 (SMS2) No loss of disease (SMS2-KO), suppression of inflammatory colorectal cancer rateされることを明らかにし, これはSMS2 owed loss によるセラミドの accumulates であることが时攆された. On the one hand, the large intestine has a large intestine, and the remaining enzyme activity is related to the lipid quality and multi-stage cancer.変化はよくかっていないため, the purpose of this study, natural large intestine, natural large intestine The relationship between colorectal cancer tissue and lipid quality and SMS2 activity at the cancer site and the relationship between cancer and colorectal cancer has been determined.ること, またSMS2-KO によるcancer growth inhibitory effect をマウスを Use いて明らかにすることとした. Adenoma-carcinoma The sequence of colorectal cancer, lipid quality, and enzyme activity-related enzyme activity, natural colorectal cancer (CDX2P-NLS-Cre, APC+/flox), and colorectal cancer analysis and planning.そのRESULTS、CDX2P-NLS-CreマウスとAPC+/floxマウスをMATINGさせることでproducedしたモThe デルマウスが薬剤 dose and other なしでnatural large intestine で発がんすること, また will last for about 300 days until the ることがconfirmationできた.