スフィンゴ脂質代謝制御による新規大腸癌治療法の開発

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細胞形質膜を構成するスフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、シグナル伝達分子として細胞内でのアポトーシスやオートファジー誘導に関わることが知られている。申請者らの研究グループは、セラミドとホスファチジルコリンからスフィンゴミエリン (SM) を合成するSM合成酵素2 (SMS2)の欠損マウス（SMS2-KO）では、炎症性大腸発癌モデルでの発癌率が抑制されることを明らかにし、これはSMS2欠損によるセラミドの蓄積であることが示唆された。一方、大腸における遺伝子変異の蓄積による多段階発癌でのスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化はよくわかっていないため、本研究の目的を、自然大腸発がんモデルマウス、及びヒト大腸癌部位の大腸癌組織を用いてスフィンゴ脂質量、SMS2活性の変化と発癌の関係を明らかにすること、またSMS2-KOによる癌増殖抑制作用をマウスを用いて明らかにすることとした。そのために、大腸における多段階発癌経路であるAdenoma-carcinoma sequenceによる大腸癌のスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化を自然大腸発がんモデルマウス（CDX2P-NLS-Cre, APC+/flox）、及びヒト大腸癌で解析を行うことを計画した。その結果、CDX2P-NLS-CreマウスとAPC+/floxマウスを交配させることで作製したモデルマウスが薬剤投与等なしで自然に大腸で発がんすること、また約300日で死に至ることが確認できた。