FGL1産生メカニズムに着目した抗PD-1抗体療法耐性泌尿器癌克服のための研究

多くの進行がんで免疫チェックポイント阻害剤が使用され、高い治療効果を示しているが、その効果は限定された患者で認められ、治療抵抗性の患者に対する治療開発が望まれている。LAG3はT細胞上に存在する細胞疲弊に関わる分子であるが、最近この新たなリガンドとしてFGL1が報告された。本研究では、がん細胞から産生されるFGL1のみならず、宿主組織から産生されるFGL1の産生メカニズムとその意義を解明し、新たな治療標的探索を行うとともに、泌尿器がん臨床検体を用いてFGL1とLAG3のバイオマーカーとしての意義を明らかにする。2021年度にFGL1産生メカニズムの解明に必要な実験 (in vitroおよびマウスモデル)を開始した。マウスの泌尿器がん細胞株(Renca)をマウスに皮下移植し、その際に、マウス血液をがん細胞株移植前、移植後7日目、14日目、23日目の4点で経時的に採取し、その血清を保存した。2022年度はこれらの血清を用いて血清中のFGL1をELISA法にて解析した。Rencaを皮下移植したマウスと週齢を合わせたnaiveマウスとで血清中のFGL1を比較したが、その差を認めることができなかった。このモデルではFGL1が上昇する系を作成できなかったので、ここで一旦マウスモデルの実験を終了した。また2020年度から2021年度にかけて82症例の腎細胞がんの外科切除検体を用いて腫瘍浸潤免疫細胞のLAG3発現をマルチカラーフローサイトメーターで解析を行ったが、2022年度はさらに20検体を追加し、合計102検体の保存を終了した。さらに2020年度から2021年度にかけて免疫チェックポイント阻害剤を使用した腎細胞がん25症例の治療前血清を採取したが、2022年度は新たに10症例の治療前血清を採取し、合計35症例とした。

多くの進行がんで免疫チェックポイント阻害剤が使用され、高い治療効果を示しているが、その効果は限定された患者で認められ、治療抵抗性の患者に対する治療開発が望まれている。LAG3はT細胞上に存在する細胞疲弊に関わる分子であるが、最近この新たなリガンドとしてFGL1が報告された。本研究では、がん細胞から産生されるFGL1のみならず、宿主組織から産生されるFGL1の産生メカニズムとその意義を解明し、新たな治療標的探索を行うとともに、泌尿器がん臨床検体を用いてFGL1とLAG3のバイオマーカーとしての意義を明らかにする。2021年度にFGL1産生メカニズムの解明に必要な実験 (in vitroおよびマウスモデル)を開始した。マウスの泌尿器がん細胞株(Renca)をマウスに皮下移植し、その際に、マウス血液をがん細胞株移植前、移植後7日目、14日目、23日目の4点で経時的に採取し、その血清を保存した。2022年度はこれらの血清を用いて血清中のFGL1をELISA法にて解析した。Rencaを皮下移植したマウスと週齢を合わせたnaiveマウスとで血清中のFGL1を比較したが、その差を認めることができなかった。このモデルではFGL1が上昇する系を作成できなかったので、ここで一旦マウスモデルの実験を終了した。また2020年度から2021年度にかけて82症例の腎細胞がんの外科切除検体を用いて腫瘍浸潤免疫細胞のLAG3発現をマルチカラーフローサイトメーターで解析を行ったが、2022年度はさらに20検体を追加し、合計102検体の保存を終了した。さらに2020年度から2021年度にかけて免疫チェックポイント阻害剤を使用した腎細胞がん25症例の治療前血清を採取したが、2022年度は新たに10症例の治療前血清を採取し、合計35症例とした。