細胞膜TRPA1イオンチャネル発現解析に基づいた脈絡膜血管新生の新規治療戦略

基于细胞膜TRPA1离子通道表达分析的脉络膜新生血管治疗新策略

• 批准号: 20K18354
• 负责人: 臼井 佑太
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18354/
• 关键词: TRPA1; 脈絡膜新生血管; マウス; 加齢黄斑変性; 血管内皮細胞; 骨髄移植

出型加齢黄斑変性症の病態は黄斑部の脈絡膜新生血管(Choroidal Neovascularization：以下CNV)であり、中心窩に滲出液の貯留や浮腫、網膜下出血などを引き起こし重篤・治療抵抗性の視力障害を引き起こす。CNVの治療では光線力学的療法による退縮（破壊、閉塞）や抗血管内皮細胞成長因子抗体の眼内投与療法による血管退縮治療が保険収載されている。しかし、無効例や治療中の線維瘢痕化などは解決されておらず、新たな治療戦略の確立が必要である。滲出型加齢黄斑変性症におけるCNVでの細胞膜イオンチャネル受容体transient receptor potential(以下TRP)ファミリーメンバーのTRPA1の役割を解明し、TRPA1を標的とした治療戦略の確立を目的とする。過去の所属での研究成果はCNV発症にはマクロファージを中心としたTGFベータなどのサイトカイン依存性の局所炎症が関与することを示した。代表研究者による予備的データでマウスではTRPA1欠失は局所の炎症性サイトカインの発現低下とともにレーザー誘発CNVの発育を抑制した。本課題では（１）TRPA1欠損マウスのレーザー誘発CNVの発育の抑制に関する詳細な病態解析、（２）血管内皮特異的TRPA1コンディショナル欠失マウスを作出とそこでのレーザー誘発CNV抑制の責任細胞の追究、さらに（３）炎症細胞特異的TRPA1欠失マウスを野生型マウスとの骨髄移植でTRPA1欠失の表現型への炎症細胞の関与の有無を明らかにする。最後にTRPA1欠失の表現型をTRPA1阻害薬で再現する。TRPA1欠失マウスでのレーザー誘発CNVの抑制の詳細な分子メカニズムの解明と表現型の責任細胞の同定から、TRPA1を標的とした新規のCNV治療戦略を提唱することを目的とする。

Choroidal neovascularization (CNV) of macular degeneration, central fossa exudate retention, edema, subretinal hemorrhage, treatment resistance and visual impairment. CNV treatment is a combination of photodynamic therapy and intraocular administration of anti-vascular endothelial growth factor antibodies. There are no cases of linear scarring in treatment, and it is necessary to establish a new treatment strategy. Exudative type macular degeneration is characterized by cell membrane activation and receptor potential(TRP). TRPA 1 is targeted for the treatment of CNV. The results of previous studies show that CNV development is related to TGF-1 and TGF-2 dependence. On behalf of the researchers, the preparation of the drug was reduced by TRPA1 and the development of CNV was inhibited. This study focuses on (1) detailed pathological analysis of TRPA1 deficiency,(2) investigation of cells responsible for TRPA1 deficiency,(3) identification of inflammatory cells responsible for TRPA1 deficiency,(4) identification of wild-type TRPA1 deficiency, and (5) identification of inflammatory cells responsible for TRPA1 deficiency in bone marrow transplantation. Finally, TRPA1 deficiency phenotype is reproduced as TRPA1 resistance. TRPA1 is a target gene for CNV therapy, and the target gene for CNV therapy is a target gene for CNV therapy.