血中β２ミクログロブリンを肝臓から排泄する新たな薬物-誘導除去療法のPOC構築

透析アミロイドーシスなど広範な疾患に対する新たな概念，Drug-Navigated Clearance System（DNCS）による治療法を提案している。透析アミロイドーシスに対するDNCS戦略では血中のβミクログロブリン（β2MG）を捕捉し、本来の代謝経路である腎臓とは異なる肝臓へと誘導する。In vitroでの標的捕捉から細胞取り込み、in vivoでの臓器への誘導を検証し非臨床POCを構築する。ナビゲーターの機能向上を目指して、β2MGの捕捉分子として、抗β2MGの一本鎖抗体(scFv), あるいは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIα3ドメイン（MHC α3）を、肝臓への誘導分子として、アポリポタンパクEのN末端領域（ApoE NTD）を選定し、両者の融合タンパク（ナビゲータ）を合成し、ナビゲータと脂質（DMPC）とを混合し、得られた複合体を改良版ナビゲーターとした。昨年度までに、健常C57Blマウスでβ2MGの体内動態を評価し、肝臓、腎臓へのβ2MG蓄積量の変化を確認した。従来のナビゲータ（ApoE NTD-MHC α3）と比較して、改良ナビゲーターではβ2MGの腎臓蓄積が減少し肝臓蓄積が増加することを過人した。しかしながら、健常ラットでは、ナビゲーターの本来の効果が埋没していると考えられる。そこで、今年度は腎欠損モデルマウスを用いて改良版ナビゲータの有効性評価を行った。25I-b2mを血中投与した20分後の肝臓集積量は、125I-b2mのみを投与した条件で全投与量の10.0%、125I-b2mとナビゲータを共投与した条件で23.5%であり、ナビゲータ投与群で2.4倍の肝臓集積亢進を認め、さらに、消化管への局在が確認され、当初想定したDNCS作用機序に従って血中b2MGを、おそらく胆汁排泄を介して体外に排除する効果があることが明らかとなった。

透析アミロイドーシスなど広範な疾患に対する新たな概念，Drug-Navigated Clearance System（DNCS）による治療法を提案している。透析アミロイドーシスに対するDNCS戦略では血中のβミクログロブリン（β2MG）を捕捉し、本来の代謝経路である腎臓とは異なる肝臓へと誘導する。In vitroでの標的捕捉から細胞取り込み、in vivoでの臓器への誘導を検証し非臨床POCを構築する。ナビゲーターの機能向上を目指して、β2MGの捕捉分子として、抗β2MGの一本鎖抗体(scFv), あるいは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIα3ドメイン（MHC α3）を、肝臓への誘導分子として、アポリポタンパクEのN末端領域（ApoE NTD）を選定し、両者の融合タンパク（ナビゲータ）を合成し、ナビゲータと脂質（DMPC）とを混合し、得られた複合体を改良版ナビゲーターとした。昨年度までに、健常C57Blマウスでβ2MGの体内動態を評価し、肝臓、腎臓へのβ2MG蓄積量の変化を確認した。従来のナビゲータ（ApoE NTD-MHC α3）と比較して、改良ナビゲーターではβ2MGの腎臓蓄積が減少し肝臓蓄積が増加することを過人した。しかしながら、健常ラットでは、ナビゲーターの本来の効果が埋没していると考えられる。そこで、今年度は腎欠損モデルマウスを用いて改良版ナビゲータの有効性評価を行った。25I-b2mを血中投与した20分後の肝臓集積量は、125I-b2mのみを投与した条件で全投与量の10.0%、125I-b2mとナビゲータを共投与した条件で23.5%であり、ナビゲータ投与群で2.4倍の肝臓集積亢進を認め、さらに、消化管への局在が確認され、当初想定したDNCS作用機序に従って血中b2MGを、おそらく胆汁排泄を介して体外に排除する効果があることが明らかとなった。