新規アミロイドβペプチド制御因子GAL3BPによるアルツハイマー病治療法の開発

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現在、GAL3BP発現トランスジェニックマウスを作出でき、さらに、アルツハイマー病モデルマウスAPPNL-G-F/NL-G-Fマウス（Saito et al, Nature Neurosci 2014：理研BRCより購入）と掛け合わせている。得られた二重変異マウスの脳内でのAβ産出量（ELISA法）、脳標本でのAβ沈着量（免疫染色法）を指標に、GAL3BPのAβ産出抑制活性をin vivo で評価する。神経病理は、神経炎症とシナプス変性を指標に、また、認知機能については、学習・記憶、社会行動に関するマウス行動解析試験（バーンズ迷路、T字型迷路）を実施し評価する。これらにより、GAL3BPのAβ産出抑制効果とアルツハイマー病の進行抑制効果が個体レベルで明らかになり、GAL3BP療法のProof-of-Conceptを示す。また、GAL3BPを分割した小ユニットペプチドの作成ができ、今後、それらのAPP結合活性とAβ産出抑制活性を、APP発現培養細胞を用いた免疫沈降法とELISA法で検証する。得られた最小ユニットをペプチド合成し、アルツハイマー病モデルマウスへ投与し（経静脈、経髄液、経腹腔）、Aβ産出量、神経病理、認知機能を評価している。ペプチドの脳内移行および体内動態は、蛍光標識ペプチドを用いて評価する。機能性ペプチドで効果が得られない場合は、全長の組換えGAL3BPの投与を検討する。本計画により、GAL3BPの機能ユニットを用いたペプチド創薬の基盤的知見が得られる。ADの治療標的となることを、ADモデルマウスを用いて実証し、GAL3BPのAβ抑制の最小機能ペプチドを同定することで、ペプチド創薬にむけた基盤的知見を得る。