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新規アミロイドβペプチド制御因子GAL3BPによるアルツハイマー病治療法の開発

使用新型淀粉样β肽调节剂GAL3BP开发阿尔茨海默病治疗方法

基本信息

批准号：
20K22874
负责人：
関恒慶
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-09-11 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、GAL3BP発現トランスジェニックマウスを作出でき、さらに、アルツハイマー病モデルマウスAPPNL-G-F/NL-G-Fマウス（Saito et al, Nature Neurosci 2014：理研BRCより購入）と掛け合わせている。得られた二重変異マウスの脳内でのAβ産出量（ELISA法）、脳標本でのAβ沈着量（免疫染色法）を指標に、GAL3BPのAβ産出抑制活性をin vivo で評価する。神経病理は、神経炎症とシナプス変性を指標に、また、認知機能については、学習・記憶、社会行動に関するマウス行動解析試験（バーンズ迷路、T字型迷路）を実施し評価する。これらにより、GAL3BPのAβ産出抑制効果とアルツハイマー病の進行抑制効果が個体レベルで明らかになり、GAL3BP療法のProof-of-Conceptを示す。また、GAL3BPを分割した小ユニットペプチドの作成ができ、今後、それらのAPP結合活性とAβ産出抑制活性を、APP発現培養細胞を用いた免疫沈降法とELISA法で検証する。得られた最小ユニットをペプチド合成し、アルツハイマー病モデルマウスへ投与し（経静脈、経髄液、経腹腔）、Aβ産出量、神経病理、認知機能を評価している。ペプチドの脳内移行および体内動態は、蛍光標識ペプチドを用いて評価する。機能性ペプチドで効果が得られない場合は、全長の組換えGAL3BPの投与を検討する。本計画により、GAL3BPの機能ユニットを用いたペプチド創薬の基盤的知見が得られる。ADの治療標的となることを、ADモデルマウスを用いて実証し、GAL3BPのAβ抑制の最小機能ペプチドを同定することで、ペプチド創薬にむけた基盤的知見を得る。

Now, GAL3BP has developed a new approach to APPNL-G-F/NL-G-F (Saito et al, Nature Neurosci 2014: Riken BRC). The Aβ production of GAL3BP was evaluated in vivo by ELISA, A β deposition of GAL3BP by immunostaining. Neuropathology, neuroinflammation, behavioral indicators, cognitive function, learning, memory, and social behavior GAL3BP Aβ production inhibition effect, GAL3BP production inhibition effect, GAL GAL3BP was isolated from cultured cells and tested by immunoprecipitation assay and ELISA for APP binding activity and Aβ production inhibition activity. The results of the study include: minimal neurotoxicity, neurotoxicity, Aβ production, neuropathology, cognitive function. The internal movement of the body and the internal movement of the body are evaluated. Functional selection results are available in the case of full-length replacement GAL3BP and the discussion of the cast. This project is based on GAL3BP's function, which is used to create the knowledge of the base plate. AD treatment targets, AD treatment targets