Creating a new drug discovery platform using alfa-amino acids with alfa,beta-continuous tetrasubstituted carbon

使用α-氨基酸和α、β-连续四取代碳创建新的药物发现平台

• 批准号: 21H02607
• 负责人: 大嶋 孝志
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02607/
• 关键词: 非天然アミノ酸; 中分子ペプチド; ラジカルクロスカップリング; N-無保護ケチミン; PPI阻害剤; 連続四置換型非天然アミノ酸

α,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドを用いた新規中分子創薬を行うために、その効率的かつ網羅的な合成法の開発を行なっている。R4年度の研究でも、引き続き①アミノ酸Schiff塩基のtert-ラジカルクロスカップリング、②N-無保護ケチミンの分子内環化反応の検討を行った。①に関しては、アミノ酸Schiff塩基のα位酸化によるαラジカルの形成、α,β-不飽和結合への酸化、続くアルキルラジカルの1,4-付加反応によってβ位にアルキル化反応の開発に成功していたが、さらにアルキルラジカル以外に種々の求核剤が1,4-付加反応できることを見出し、様々な求核剤のβ位導入反応の開発に成功した。また、α,β-不飽和アミノ酸が生成することをヒントに、アルドール縮合を用いるα,β-不飽和型非天然アミノ酸の合成法の開発にも成功した（論文投稿中）。合成したα,β-連続四置換型非天然アミノ酸含有ペプチドの生物活性の結果をもとに、非天然アミノ酸の導入位置の検討、そして置換基のサイズのチューニングを行い、さらなる生物活性の向上の検討を行なっている。②に関しては、触媒的不斉ヒドロホスホニル化反応の開発に成功し、種々のα-アミノホスホン酸を合成と誘導体化にも成功した。さらに、N-無保護ケチミンの触媒的合成法と求核付加反応のワンポット反応の適応範囲を拡大し、Strecker反応、ヒドロホスホニル化反応とのワンポット化に成功した。ワンポット反応化することで、不安定なN-無保護ケチミンを経由する反応も実現することができた。

α,β-tetrasubstitutional non-natural acids contain a variety of new molecular agents for use in the development of synthetic methods. The research of R4 was carried out to investigate the reaction of N-protected Schiff base and tert-protected Schiff base. 1. In the case of α-site acidification of Schiff base, α-site acidification of α,β-unsaturated bond, 1,4-addition reaction of Schiff base and β-site introduction reaction of Schiff base, the development of 1,4-addition reaction of Schiff base was successful. Successful development of synthesis method for α, β-unsaturated unnatural acids by condensation (paper submission) Synthesis of α,β-substituted non-natural amino acids containing the amino acids and their biological activities; discussion of the introduction sites of non-natural amino acids; discussion of the substitution sites and their biological activities; and further discussion of their biological activities. 2. Successful development of catalytic reaction, and successful synthesis of α-hydroxy-2-methyl-N-methyl-N-methyl-N- The synthesis method of N-unprotected catalyst was successfully used to obtain the appropriate range of reaction. The problem is that there is no stability in the environment.

项目成果

銅触媒を用いたα-アミノ酸のβ位官能基化の開発

使用铜催化剂开发α-氨基酸的β位功能化

• 发表时间: 2021
• 作者: 工藤 愛透翔;田渕 友梨;谷之口 誠也;矢崎 亮;大嶋 孝志
• 通讯作者: 大嶋 孝志

官能基標的触媒による化学選択性の触媒制御：保護基フリーの合成プロセスを目指して

使用功能基团靶向催化剂催化控制化学选择性：走向无保护基团的合成过程

• 发表时间: 2022
• 作者: 日置寛之;山内健太;古田貴寛;大嶋 孝志
• 通讯作者: 大嶋 孝志

α-アミノ酸Schiff塩基と炭化水素の触媒的脱水素型クロスカップリング反応の開発

α-氨基酸席夫碱与烃类催化脱氢交叉偶联反应的研究进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 辻汰朗;橋口佳代子;吉田真奈;池田哲;古賀祐之介;本多優作;田中津久志;李秀栄;水口賢司;高橋大輔;矢崎亮;大嶋孝志
• 通讯作者: 大嶋孝志

触媒的脱水素型クロスカップリング反応によるα-アミノ酸およびペプチド合成

通过催化脱氢交叉偶联反应合成α-氨基酸和肽

• 发表时间: 2022
• 作者: 矢崎 亮;辻 汰朗;橋口 佳代子;吉田 真奈;池田 哲;古賀 祐之介;本多 優作;田中 津久志;李 秀栄;水口 賢司;高橋 大輔;大嶋 孝志
• 通讯作者: 大嶋 孝志

Controlling and Digitization of Chemoselectivity by Functional Group Targeted Catalyst and by Functional Group Evaluation Kit

通过官能团靶向催化剂和官能团评估试剂盒对化学选择性进行控制和数字化

• 发表时间: 2022
• 作者: 石川勇人;Takashi Ohshima
• 通讯作者: Takashi Ohshima