タンデム反応を駆使した複素環生物活性化合物の効率的な触媒的不斉合成法の開発

利用串联反应开发杂环生物活性化合物的有效催化不对称合成方法

基本信息

批准号：
13029024
负责人：
大嶋孝志
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

触媒的不斉反応とタンデム反応を駆使した多元素環状生物活性化合物(ストリキニーネ)の効率的な触媒的不斉合成法の開発検討を行った。具体的には触媒的不斉マイケル反応によりE環上に不斉炭素を構築し、Znによるニトロ基の還元を引き金とする3工程タンデム反応によってB, D環を一挙に構築する逆合成解析を行った。(1)触媒的不斉マイケル反応による不斉炭素の構築当研究室で開発されたALB触煤、また新たに開発したLa-linked-BINOL触媒はともに触媒的不斉マイケル反応を触媒する優れた触媒であり、ALB触媒は反応性の高さ、La-linked-BINOL触媒は基質一般性の高さと錯体の安定性という特徴を有している。今回全合成での利用を鑑みそれぞれの触媒の実用性向上の検討を行った。○ALB触媒今回反応を極めて高濃度で行うことで収率および不斉収率の低下を伴うことなく触媒の反応性を大きく向上させることに成功した。最終的にほとんど無溶媒に近い条件で反応を行うことにより0.1mol%の触媒でキログラムスケールの反応が24時間以内に完結し、分液および再結晶操作のみで光学的に純粋なマイケル付加体を91%収率で得ることができた。これは現在報告されている触媒的不斉炭素-炭素結合形成反応としては最も実用的で有効な反応の一つである。○La-linked-BINOL触媒はα位に様々置換基を有するマロン酸エステルにおいても>99%eeの不斉収率を実現する唯一の触媒であるものの触媒量の低減が求められていた。種々検討の結果、触媒量を低減した場合には触媒に対して0.01Mの反応濃度が最適であることが分かり、現在までのところ2.5mol%の触媒量で満足のいく結果が得られるようになった。またHFIP:(CF_3)_2CHOHが添加剤として効果的であることも分かってきており、メカニズムの解明とともにさらなる最適化を行っている。(2)3行程タンデム反応によるB, D環の構築光学的に純粋なマイケル付加体を用い、E-選択的側鎖の導入、位置選択的エノン形成反応、Stille反応を経て合成したアリルアルコールをトリフレート経由でアミノ化し、後処理後そのままZnによるニトロ基の還元を行うと、アミンの1,4-付加反応、続くインド-ル形成反応が速やかに進行し、一挙にB, D環が構築された4環性の化合物を得ることができた。精製方法も含め種々検討を行った結果、この3工程タンデム反応はアリルアルコールから77%収率で進行するようになった。B, D環の形成反応を段階的に行った場合、ヒドロキシメチル基を有しないモデル化合物を用いた場合ですら10行程が必要であったことからもタンデム反応が有効であることが分かる。続くC環の構築はDMTSFと処理することで40-50%収率で進行しており、現在ストリキニーネへの変換の検討を行っている。

我们已经研究了使用催化不对称和串联反应的多元环状生物活性化合物（Strichnine）的有效催化不对称合成的发展。具体而言，通过催化不对称的迈克尔反应在E环上构建了不对称的碳，并进行了反向合成分析，其中将环B和D一次由三步的串联反应一次构建，该反应是通过与Zn的硝基减少触发的三步串联反应。（1）通过催化不对称的迈克尔反应来构建不对称的碳在我们的实验室中开发的Alb Tococcoloss和新开发的LA连锁的二醇催化剂是出色的催化剂，可催化催化催化不对称的迈克尔反应，与Alb催化剂具有高度反应性，并且具有高度反应性的催化剂，并且具有la-binnol-Binol-Binol-Binol-Binol-Binol catalysts的催化剂，并具有较高的生成性，并具有高度的生成性。考虑到它在总合成中的使用，我们研究了每种催化剂的实用性的改善。 ○ALB催化剂：通过以极高的浓度进行反应，我们成功地改善了催化剂的反应性，而不会导致产量和不对称产量降低。最后，通过在几乎无溶剂的条件下进行反应，在24小时内用0.1 mol％催化剂完成了千克尺度反应，并单独将光学上的纯迈克尔加合物以91％的产率获得。这是目前报告的最实际，最有效的反应之一，用于催化不对称的碳碳键形成反应。 ○尽管LA连接的二醇催化剂是唯一的催化剂，可在α位置具有各种取代基的丙二酸酯获得> 99％EE的催化剂，但需要减少催化剂的量。各种研究表明，当催化剂量减少时，反应浓度为0.01m对于催化剂是最佳的，到目前为止，催化剂量为2.5mol％，获得了令人满意的结果。还发现HFIP：（cf_3）_2CHOH作为添加剂有效，并且随着澄清其机制的进一步优化。（2）使用光学纯净的迈克尔加合物，通过引入电子选择性的侧链合成的烯丙基醇，区域选择性的启动反应，通过三裂反应进行的，通过三裂反应进行胺化的烯丙基醇，与nitro组降低了nitro的反应和1,4--添加1,4--的反应型，静脉反应降低很快，导致四环化合物一次构造B和D环。已经进行了各种研究，包括纯化方法，这三步过程的串联反应从烯丙基醇的产量为77％。当在分阶段进行B和D环的形成反应时，即使使用没有羟基甲基的模型化合物，也需要10笔笔触，这表明串联反应是有效的。通过使用DMTSF处理，随后的C环的构造以40-50％的收率发展，目前正在考虑转化为士宁宁。