Primary cilia-mediated signaling for cell growth and differentiation

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細胞表面から伸びるアンテナ様の構造をした細胞小器官である一次線毛は、細胞外からの情報を感知し、細胞内にシグナル伝達する重要な役割を持つ。研究代表者らは、一次線毛の新しい機能として、細胞増殖停止および細胞分化の機能について明らかにしてきた。最近、細胞膜の特殊なコレステロールリッチな領域である脂質ラフト・カベオラが、一次線毛の根元に移動するという細胞膜動態制御機構を発見し、これが脂肪細胞分化に必須の細胞内シグナルであるAktの活性に欠かせない現象であることを見い出した。そこで本制御機構の詳細を明らかにするため、本年度は次に示す（１）、（２）の研究に取り組み、成果を上げている。（１）脂肪前駆細胞の一次線毛が伸長し、抗肥満作用を示すトリコプレイン欠損マウスの異所性脂肪蓄積効果について、脂肪肝、近年研究が進んできた骨格筋障害後の異所性脂肪蓄積について、脂肪あるいは脂肪細胞の蓄積を減弱化する効果を新たに見出した。加えて、四塩化炭素誘導性の肝線維化モデルを実施し、肝線維化への貢献性についても検討した。こちらに関しては、線維化には影響は及ばなかったが、肝細胞の細胞死を抑制する新たな効果を発見した。（２）トリコプレイン欠損による一次線毛伸長は、脂肪細胞分化誘導刺激下で一次線毛への脂質ラフト・カベオラの移動が阻害される。このメカニズムについて、トリコプレイン発現を制御するユビキチン化酵素複合体の基質であるKCTD17や脱ユビキチン化酵素USP8のsiRNAによる一次線毛変化及び脂肪細胞分可能の変化の検証を実施した。USP8の欠損は、トリコプレイン欠損と同様に一次線毛が伸長し脂肪細胞分化を抑制し、KCTD17の欠損は一次線毛の消失を誘導し、脂肪細胞分化を増強することを確認できた。