癌浸潤・転移における中間径フィラメント蛋白質の役割解明

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ケラチン18と結合する蛋白質としてDnaJ/Heat shock protein 40(Hsp40)familyに属するMrj蛋白質およびTNF receptor 1-associated death domain protein(TRADD)を同定した。Mrjはco-chaperoneとして、ケラチン8・18フィラメント構築の制御を行い、細胞運動時のフィラメントのリモデリングに関与している。中間径フィラメントの構築は、これまで私共が解析を進めてきたリン酸化・脱リン酸化によってgeneralに制御されているが、新しく見出されたMrj-Hsp70による制御は、ケラチン8・18に特異的な制御システムであると考えられた。TRADDはケラチンが発現している上皮細胞では、Type1ケラチンに特異的に結合している。ケラチンやビメンチンなどの中間径フィラメントを発現していないSW13細胞にケラチン8・18やケラチン18のN末端(TRADD結合部位)を強制発現させ、TNFによるアポトーシス誘導への影響を見ると、コントロールベクターに比してケラチン8・18やケラチン18のN末端(TRADD結合部位)をトランスフエクションしたものでは、TNFによるアポトーシス誘導が有意に減弱していた。これらのことより、上皮細胞では、ケラチンは、TRADDとの結合を介して、TNF receptor 1シグナル経路に影響を与えていることが示唆された。ケラチン8結合蛋白質を酵母two-hybrid法で探索し、得られた陽性クローンのうち、核膜のnuclear pore complexの構成分子であるnucleoporin p62およびその類縁の新規蛋白質をケラチン8結合候補蛋白質として同定し、現在さらに解析を進めている。