Development of tumor immunoactivation therapy targeting soluble CD155

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腫瘍免疫応答は、免疫細胞への活性化シグナルと抑制性シグナルのバランスで制御されている。近年新しいがんの治療法として注目された免疫チェックポイント阻害剤は、症例を積み重ねるに従って効果が限定的であることがわかってきた。すなわち、免疫チェックポイント阻害剤による抑制性シグナルの阻止だけでは充分に腫瘍免疫応答を増強できないと考えられる。この問題の解決には、免疫細胞への活性化シグナルを増強させる手段が重要となる。DNAM-1(CD226)は、NK細胞やT細胞などの免疫細胞に発現している活性化受容体である。DNAM-1は、腫瘍細胞に高発現するCD155をリガンドとする。私たちはこれまでにDNAM-1と膜型CD155の結合による腫瘍拒絶の促進や、発がんの抑制を示し、DNAM-1が腫瘍免疫の活性化受容体であることを明らかにした。一方、ヒトCD155にはスプライシングバリアントの可溶型CD155 (sCD155)が存在する。私たちは、sCD155が正常細胞に比較して腫瘍細胞から多量に産生されていることを見出した。また、がん患者の血清中では、sCD155が健常人に比較して有意に高値であった。さらに、ステージ1, 2の早期胃がん患者に対してステージ3, 4の進行性胃がん患者では血清中のsCD155が有意に上昇しており、sCD155が腫瘍の進展に関与している可能性が考えられた。そこで、私たちはマウス腫瘍モデルを用いてsCD155の生体内機能解析を行い、腫瘍が産生するsCD155が活性化受容体DNAM-1のシグナルを阻害することで、腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍の増殖や転移を促進していることを明らかにした。このことより、sCD155を除去すれば、腫瘍免疫応答の活性化シグナルを増強できると考えられる。今後は、この仮説を実証するために、sCD155除去による抗腫瘍効果を検証する。