Analysis of the mechanism of ncRNA-mediated carcinogenesis using the DICER1 syndrome model

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本研究において、DICER1症候群の患者の遺伝子型を肝臓特異的に再現する遺伝子改変マウス（DICER1症候群モデルマウス）を作製した。このDICER1症候群モデルマウスは、肝臓において内在性の正常Dicer1を欠失し、RNaseⅢb ドメインにミスセンス変異を有する変異体Dicer1のみを発現する。これまでの研究から、変異体Dicer1を発現したマウスの肝臓において、過誤腫様の腫瘤形成から胆管癌および多発性肝嚢胞が認められた。これらの結果は、ヒトDICER1症候群に類似するものであり、本モデルの有用性が示された。一方で、変異体Dicer1が原因となるこれらの肝病変の分子メカニズムは不明であった。そこで、本年度は、肝臓特異的にヒトのDICER1症候群の遺伝子型を再現するDICER1症候群モデルマウスから肝臓を摘出し、肝臓のTotal RNAを用いて、次世代シーケンス解析を行った。その結果、DICER1症候群モデルマウスで発現が減少する遺伝子群として、胆管の発生に関与する一次繊毛関連遺伝子の減少が確認された。胎生期から小児期にかけての、胆管一次繊毛の発達障害が、DICER1症候群における肝病変の誘因となる可能性が示された。また、その中でも特にMapk15の発現が有意に低下していることが明らかとなった。この結果は、DICER１症候群の発生に関しての、初めての分子メカニズムの解明となり、治療法の選択肢が広がることとなる。今後は、Mapk15の発現減少のメカニズムの解析も行い、現在開発中のDICER1症候群におけるmiR-122の補充療法の研究開発も同時に行っていくことで、DICER1症候群の制圧を目指して行く。