キメラ遺伝子の発がん機構

嵌合基因的致癌机制

• 批准号: 13214098
• 负责人: 黒田 雅彦
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214098/
• 关键词: TLS-CHOP; 粘液型脂肪肉腫; TLS-ERG; コンディショナルノックイン

申請者は、染色体転座に起因するキメラ癌遺伝子による腫瘍化のメカニズムを明らかにすべく、t(12;16)が原因とされる粘液型脂肪肉腫に注目し、Cre-loxPシステムを用いてin vivoでTLS-CHOPキメラ遺伝子を発現するコンデイショナルノックインモデルマウスの作成に成功した。しかし、現在まで、本マウスの皮膚組織及び脂肪組織にTLS-CHOP陽性細胞の存在は確認されているが、腫瘍性病変は確認されていない。このような事実から、正常の個体においては、細胞増殖に対してはTLS-CHOP遺伝子産物は何ら影響を与えないことが示唆された。本研究においては、昨年度TLS-CHOPコンディショナルノックインマウスとp53-/-マウスを交配し、TLS-CHOP陽性細胞数の変化、腫瘍化能の検討をしてきたが、排除機構の同定は非常に難しいと考えられた。さらに、今年度この現象がTLS-CHOP以外のキメラ遺伝子でみられるかどうか検討するため、骨髄性白血病のTLS-ERGキメラ遺伝子のモデルマウスを作成することを試み現在キメラマウスを得ている。一方、キメラ遺伝子が発現することにより、細胞分裂にネガティブな機構が働くと想定した場合、細胞周期チェックポイントが活性化することが予測される。このようなことから、実際にTLS-CHOPが発現している粘液型及び円形細胞型脂肪肉腫の検体において、G2/M期チェックポイントが働いているかどうか検討した。具体的には、Chk1遺伝子のSer345のリン酸化をリン酸化認識抗体で検出することにより検討した。その結果、検討した5例の症例すべてにおいて、腫瘍細胞の40から60%にChk1遺伝子のリン酸化が確認された。正常の脂肪細胞では、Chk1遺伝子のSer345のリン酸化は見られないことから、TLS-CHOPがゲノム維持機構に何らかのストレスを与える可能性が示唆された。今後は、ゲノムストレスも含め、その詳細を検討して行く予定である。

The applicant successfully completed the preparation of the Cre-loxP gene in vivo for the development of TLS-CHOP gene. The presence of TLS-CHOP positive cells in skin tissue and subcutaneous fat was confirmed in the present study. The effect of TLS-CHOP gene products on the growth of normal individuals In this study, the number of TLS-CHOP positive cells and the identification of tumor chemokinetic activity were studied. In addition, this year's phenomenon of TLS-CHOP, TLS-ERG, and osteopathic leukemia, the phenomenon of TLS-CHOP, has been studied. In one aspect, cell cycle activation is predicted when cell division occurs. In fact, TLS-CHOP appears in the body of mucoid and vesicular fatty tumors, and in the G2/M phase. Specifically, the Ser345 protein of Chk1 gene was detected by ELISA. The results showed that 5 cases of tumor cells were detected and 40 - 60% of tumor cells were detected. Normal adipocytes, Chk1 gene Ser345 protein acidification, TLS-CHOP maintenance mechanism, and the possibility of this is also discussed. In the future, we will discuss the details of the project.

项目成果

Oikawa K, et al.: "Dioxin stimulates synthesis and secretion of IgE-dependent histamine-releasing factor"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 984-987 (2002)

Oikawa K 等人：“二恶英刺激 IgE 依赖性组胺释放因子的合成和分泌”Biochem。

Oikawa K et al.: "Dioxin suppress the checkpoint protein, MAD2, by an aryl hydrocarbon receptor-independent pathway"Cancer Res.. 61. 5707-5709 (2001)

Oikawa K 等人：“二恶英通过芳基烃受体独立途径抑制检查点蛋白 MAD2”Cancer Res.. 61. 5707-5709 (2001)

Ohbayashi T et al.: "Dioxin induces a novel nuclear factor, DIF-3, that is implicated in spermatogenesis"FEBS Lett.. 508. 341-344 (2001)

Ohbayashi T 等人：“二恶英诱导一种新的核因子 DIF-3，它与精子发生有关”FEBS Lett.. 508. 341-344 (2001)