Immunopathology of visceral leishmaniasis

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本研究では、内臓型リーシュマニア症（VL）において抗リーシュマニア原虫防御免疫と独立して宿主に悪影響を及ぼす病態因子の同定を目指している。2022年度は、宿主因子が病態形成に関与するメカニズムについて、とくに感染によるマクロファージの病態型多核化機構の解明に焦点をあてた。VLを引き起こすLeishmania donovaniを感染させたマウスでは貧血を呈し、その脾臓では多核化した感染マクロファージによる赤血球貪食が亢進している。そこで、マクロファージの多核化に関与する分子の探索を行ったところ、宿主因子ATP6V0D2がマクロファージの多核化に寄与すること、ATP6V0D2の関与は全てのマクロファージ多核化に関与するのではなく、病態型多核巨細胞にユニークであることが明らかとなった。加えて、ATP6V0D2がマクロファージ内の鉄輸送もしくは鉄貯蔵に関与することが示唆された。上記を総合すると、リーシュマニア原虫はマクロファージのATP6V0D2発現を上昇させることにより、赤血球貪食を亢進してマクロファージ内の鉄濃度を上げるとともに、同分子による細胞内鉄濃度の維持を誘導していることが考えられる。これら病態型マクロファージを誘導する原虫側の因子の同定には至っていないものの、病態型マクロファージの形成に寄与する分子機構の解明はVLのみならず他のマクロファージ関連疾患にも応用される知見である。感染マクロファージによる赤血球貪食は原虫の生存に有利にはたらくことから、ATP6V0D2を標的とした治療法は原虫増殖抑制と貧血抑制の両面に効果的な方法となりことも期待できる。