Pathophysiological roles of convulsive neurological disease-causing gene PRRT2 in neurotransmitter release

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発作性運動誘発性ジスキネジア(PKD)関連分子PRRT2の大脳基底核運動ループにおける病態生理学的役割について解析した。・ 研究代表者はPrrt2変異によってマウス線条体間質液中のドーパミン(DA)濃度が神経興奮依存的に顕著に増加することを見出している。そこで、この発見とPKD病態との関連を明確にするため、二重免疫染色法を用いて大脳基底核でPrrt2を発現する神経細胞のサブタイプを調べた。Prrt2は、線条体、淡蒼球外節、黒質、視床下核のうち、線条体のみでDA作動性神経細胞マーカー・ドーパミントランスポーター (Dat) と共局在した。昨年度までの結果と考え合わせると、Prrt2は線条体のDA作動性神経細胞のプレシナプスに局在し、間質液中のドーパミン(DA)濃度の調節に関わることが明らかになった。一方、研究代表者はPrrt2変異がDAだけでなくセロトニンも神経興奮依存的放出を促進することを見出しており、現在、Prrt2のセロトニン作動性神経細胞への局在性についても解析している。・ Ｐrrt2変異による神経興奮依存的間質液DA濃度の上昇には、① DAの細胞内取り込み機能の抑制、② シナプス小胞から細胞外へのDA放出促進、③ DAの小胞内取り込み機能の抑制が関わると仮説を立てた。線条体にDat阻害剤ノミフェンシンをマイクロダイアリシスの灌流液から投与したところ、間質液DA濃度は野生型マウスに比較してＰrrt2変異マウスで増加した。次に、ノミフェンシン存在下KClを共投与するとＰrrt2変異マウスで間質液DA濃度はさらに増加した。これらの結果は、PRRT2がDAの放出と、部分的に再取り込みに関与しており、PRRT2の機能低下が線条体DAの過剰放出を介して、PKD発症に関わることを示唆している。