アルツハイマー病線維型アミロイドβペプチド分解酵素の検索

寻找阿尔茨海默病纤维状淀粉样蛋白-β肽降解酶

• 批准号: 15659022
• 负责人: 岩田 修永
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659022/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドペプチド; 線維型; マトリックスメタロプロテアーゼ; プラスミノーゲンアクチベーター; 分解酵素; アミロイド前駆体蛋白質; ノックアウトマウス; アミロイドβペプチド

アミロイドβペプチド(Aβ)はアルツハイマー病(AD)患者脳で疾患特異的に観察される老人斑の主成分であり、Aβ蓄積はAD脳で観察される様々な病理変化の最上流に位置し、進行的な神経細胞の機能障害と脱落の引き金となる.従って、ADの根本的克服のためには脳内Aβレベルを低下させる必要がある.凝集・線維化により老人斑を形成したAβの分解過程には、分泌型Aβに作用して定常レベルを規定するネプリライシンとは異なる分解システムが存在すると考えられる.活性型マイクログリアの貪食作用はそれに相当するが、細胞外に存在する複数のプロテアーゼにも老人斑の分解能力が推定される。マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)や組織型プラスミノージェンアクチベーター(tPA)は細胞外でマトリックスを形成するタンパク質を分解することから、凝集・線維化Aβ分解酵素の有力な候補になる.本研究では、変異型アミロイド前駆体蛋白質(amyloid precursor protein ; APP)-トランスジェニックマウスとMMP2欠損マウスまたはtPA欠損マウスとの交配を行い、これらのプロテアーゼの欠損によって脳内Aβ蓄積が加速するか否かについて検討した.本年度は、これらの交配動物から経時的に(最長24ヶ月齢)脳摘出を行い、Aβに特異的な抗体を用いるELISAにて海馬におけるAβ量の変化を測定した.APP遺伝子が導入された遺伝的背景においてMMP2欠損(+/-)またはtPA(+/-)欠損のどちらにおいても、APPトランスジェニックマウスと比較し、有意なAβ量の変化は認められなかった.従って、現段階においては、線維型Aβクリアランスに対するこれらのプロテアーゼの関与は低いと考えられる.しかし、部位特異的な関与も考慮し、本研究助成終了後も大脳皮質等におけるAβ量の変化について解析する予定である.

ア ミ ロ イ ド beta ペ プ チ ド (A beta) は ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) patients 脳 で disease specific に 観 examine さ れ る senile plaque の principal component で あ り, A beta accumulation は AD 脳 で 観 examine さ れ る others 々 な pathological variations し の most polite に position, the な の 経 cells function handicap of god fall off と の led き gold と な る. The fundamental solution to 従って and AD <s:1> is to overcome the low level of Aβ within ために 脳 脳 させる を を を させる necessary がある. Agglutination, line dimensions に よ り senile plaque を form し た A beta の decomposition に は, secrete A beta に role し て constant レ ベ ル を rules す る ネ プ リ ラ イ シ ン と は different な る decomposition シ ス テ ム が exist す る と exam え ら れ る. Active type マ イ ク ロ グ リ ア の gluttony role は そ れ に quite す る が, extracellular に す る plural の プ ロ テ ア ー ゼ に も senile plaque の decomposition ability が presumption さ れ る. マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ (MMP) や tissue type プ ラ ス ミ ノ ー ジ ェ ン ア ク チ ベ ー タ ー (tPA) は extracellular で マ ト リ ッ ク ス を form す る タ ン パ ク qualitative を decomposition す る こ と か ら, agglutinate line, d A beta decomposition enzyme の powerful な alternate に な る. In this study, で で, variant ア ア ロ ド ド precursor protein (amyloid precursor protein; APP) - ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス と MMP2 owe loss マ ウ ス ま た は tPA owe loss マ ウ ス と の を い, mating こ れ ら の プ ロ テ ア ー ゼ の owe loss に よ っ て 脳 within A beta accumulation が accelerate す る か no か に つ い て beg し 検 た. This year は, こ れ ら の mating animals か ら 経 に when (the longest 24 ヶ 齢) 脳 line extraction を い, A beta に specific antibody を な い る ELISA に て hippocampal に お け る amount A beta の variations change を determination し た. APP heritage 伝 son が import さ れ た but 伝 background に お い て MMP2 owe damage (+ / -) ま た は tPA (+ / -) owe loss の ど Youdaoplaceholder0 ちらにお て て ちらにお, APPトラ トラ スジェニッ スジェニッ スジェニッ ウスと ウスと comparison な, intentional なAβ quantity <s:1> change った recognition められな スジェニッ った った. 従 っ て, now Duan Jie に お い て は, line type d A beta ク リ ア ラ ン ス に す seaborne る こ れ ら の プ ロ テ ア ー ゼ の masato and low は い と exam え ら れ る. し か し, site specific な masato and も し considered, this research into も after the end of large 脳 cortex etc に お け る amount A beta の variations change に つ い て parsing す る designated で あ る.

项目成果

岩田修永, 西道隆臣: "アミロイドβペプチド代謝とアルツハイマー病"日本薬理学雑誌. 122(1). 5-14 (2003)

Nounaga Iwata，Takaomi Saimichi：“淀粉样β肽代谢和阿尔茨海默病”日本药理学杂志122(1)(2003)。

高木淑江ら: "痴呆症学(1)-高齢社会と脳科学の進歩-"日本臨牀社. 596 (2003)

Yoshie Takagi 等人：“痴呆症研究 (1) - 老龄化社会和脑科学的进展 -”Nihon Rinshasha 596 (2003)。

Wang et al.: "Oxidized neprilysin in aging and Alzheimer's disease brains."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 238-243 (2003)

Wang 等人：“衰老和阿尔茨海默病大脑中的氧化脑啡肽酶。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 238-243 (2003)

Effects of neprilysin chimeric proteins targeted to subcellular compartments on amyloid β peptide clearance in primary neurons

• DOI: 10.1074/jbc.m401891200
• 发表时间: 2004-07-16
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Hama, E;Shirotani, K;Saido, TC
• 通讯作者: Saido, TC

ネプリライシン

脑啡肽酶

• 发表时间: 2004
• 期刊: BIO Clinica 19
• 作者: 樋口真人;岩田修永;西道隆臣
• 通讯作者: 西道隆臣