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アルツハイマー病線維型アミロイドβペプチド分解酵素の検索

寻找阿尔茨海默病纤维状淀粉样蛋白-β肽降解酶

基本信息

批准号：
15659022
负责人：
岩田修永
金额：
$ 1.66万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

アミロイドβペプチド(Aβ)はアルツハイマー病(AD)患者脳で疾患特異的に観察される老人斑の主成分であり、Aβ蓄積はAD脳で観察される様々な病理変化の最上流に位置し、進行的な神経細胞の機能障害と脱落の引き金となる.従って、ADの根本的克服のためには脳内Aβレベルを低下させる必要がある.凝集・線維化により老人斑を形成したAβの分解過程には、分泌型Aβに作用して定常レベルを規定するネプリライシンとは異なる分解システムが存在すると考えられる.活性型マイクログリアの貪食作用はそれに相当するが、細胞外に存在する複数のプロテアーゼにも老人斑の分解能力が推定される。マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)や組織型プラスミノージェンアクチベーター(tPA)は細胞外でマトリックスを形成するタンパク質を分解することから、凝集・線維化Aβ分解酵素の有力な候補になる.本研究では、変異型アミロイド前駆体蛋白質(amyloid precursor protein ; APP)-トランスジェニックマウスとMMP2欠損マウスまたはtPA欠損マウスとの交配を行い、これらのプロテアーゼの欠損によって脳内Aβ蓄積が加速するか否かについて検討した.本年度は、これらの交配動物から経時的に(最長24ヶ月齢)脳摘出を行い、Aβに特異的な抗体を用いるELISAにて海馬におけるAβ量の変化を測定した.APP遺伝子が導入された遺伝的背景においてMMP2欠損(+/-)またはtPA(+/-)欠損のどちらにおいても、APPトランスジェニックマウスと比較し、有意なAβ量の変化は認められなかった.従って、現段階においては、線維型Aβクリアランスに対するこれらのプロテアーゼの関与は低いと考えられる.しかし、部位特異的な関与も考慮し、本研究助成終了後も大脳皮質等におけるAβ量の変化について解析する予定である.

Aβ accumulation in senile plaques is observed in patients with AD, and the main components of senile plaques are observed in patients with AD. Aβ-ray is necessary to overcome the root of AD. The aggregation, linear maintenance, aging spot formation, Aβ decomposition process, secretion of Aβ role in the regulation of the regular cycle, the existence of different types of Aβ decomposition process. The bulimia effect of the active form is equivalent to that of the extracellular form, and the ability of the active form to decompose senile plaques is presumed. A potent candidate for the extracellular formation of MMP (MMP), which is responsible for the breakdown of MMP, aggregation and linear Aβ-decomposing enzymes. In this study, we investigated the accumulation of amyloid precursor protein (APP)-protein and MMP-2 deficiency during mating, and accelerated Aβ accumulation during mating. In this year, the Aβ-specific antibody was used to detect the Aβ content in hippocampus at the beginning of mating period (up to 24 months). The background of APP gene introduction was MMP2 deficiency (+/-) and tPA(+/-) deficiency. Aβ-type linear model is used to analyze the relationship between the current stage and the low stage. This study helps to determine the relationship between Aβ and the change of Aβ in the cortex after the end of the study.