Elucidation of the therapeutic mechanisms of IMiDs

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本年度は前年度の研究および研究計画に基づき、CRBN結合因子の性質について生化学的な実験を行うことによってCRBN結合やIMiDsにおけるefficacyとの検証を行った。また骨髄腫のCRISPR/Cas9によるノックアウトを試みたが困難であり、本年度においてもRNAiによる実験に切り替えることにした。スクリーニング実験によりいくつかのIMiDsとの作用に関係しそうな候補因子が発見されてきたために改めて引き続き来年度においても解析を続行する予定である。また多発性骨髄腫への作用においては周囲の微小環境が重要であるが、その微小環境を形成する細胞からIMiDs（主にポマリドミド）の効果に関係する新たなCRBNネオ基質およびその下流因子が見出されてきた。ポマリドミドを処理するとこのネオ基質が分解され、さらには下流因子がmRNAレベルで発現が低下する。こちらもネオ基質のCRBN結合部分を明らかにして、その結果、多発性骨髄腫における増殖に不利な環境が形成されることが示唆されるに至った。またこのネオ基質はレナリドミドによる分解はあまり受けていないことが判明した。この結果もIMiDsの治療機構の全体像を明らかにしていく上では大変重要であり、来年度においても解析を続行して、統合的な結果を検証していくことを予定している。またもう一つ分かってきたこととして、CRBNにおける修飾はユビキチン化以外にほとんど検出されておらず、CRBNの自体の修飾はそれほど重要でないか、より高感度の分析が必要かもしれないという結果が得らえた。本結果は翻訳後修飾がCRBNそのものについてはそれほど重要ではないかもしれない結論を示唆するものである。