ゼブラフィッシュ比較動物学とビーズ技術を用いたサリドマイド催奇性メカニズムの解明

利用斑马鱼比较动物学和珠技术阐明沙利度胺致畸机制

• 批准号: 15H04288
• 负责人: 安藤 秀樹
• 金额: $ 10.65万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15H04288/
• 关键词: サリドマイド; 催奇性; ゼブラフィッシュ; セレブロン; トランスジェニック; Cereblon

本研究課題は、サリドマイド催奇性の発症メカニズムを分子レベルで解明するため、催奇性を発症しないげっ歯類と発症するゼブラフィッシュおよびヒトとの間で基質受容体セレブロン (Cereblon; CRBN）のサリドマイド結合ポケットを構成するアミノ酸の違いを限定し、催奇性発現に関わる部位に対する結合様式を修飾することで副作用を回避し、抗がん効果等の主作用を保持した新薬の開発に直結する基礎データを得ることを目的とする。計画としては、これら3種間で違いのあるアミノ酸をセレブロンの薬剤結合ポケットの高次構造に影響すると思われる観点から限定し、それらの単一または組み合わせで変異を挿入したセレブロン遺伝子をゼブラフィッシュ胚に導入、サリドマイドに抵抗性を発揮する個体を生み出す変異セレブロンをスクリーンするという内容である。これにより、ヒトの催奇性に関与する特定のアミノ酸が同定できると期待される。その過程で、薬剤効果を特異的かつ明瞭にする「予定片側（左側）胸ヒレ領域のみへのサリドマイドの顕微注入」「予定片側胸ヒレ領域のみへの変異型セレブロン遺伝子のin vivo lipofectionを用いた発現」「予定片側胸ヒレ領域のみへのサリドマイド注入と変異型セレブロンの発現による限定作用点での薬剤結合と催奇性発現の解析」「胸ヒレ形成を可視化するFli1aトランスジェニック個体を用いた効率的スクリーニングと胸ヒレ形成マーカー遺伝子によるin situ hybridization」「ヒト化ゼブラフィッシュの作成によるヒト型セレブロン環境下での変異効果の評価系の確立」等の新規かつ有効なアプローチ系を開発し、研究のスピードアップを実現した。これらの努力と工夫により、セレブロンのサリドマイド結合ポケット内の単一、望ましくは２つのアミノ酸の置換が催奇性を回避するに有効であることを明らかにした。

In this study, we have a series of questions, such as the molecular diagnosis of the disease, the diagnosis of the disease, and the diagnosis of the disease. CRBN) the main effects of the combination of anti-cancer drugs and anti-drug drugs, such as the combination of anti-drug drugs, anti-drug effects, and so on, can be used to improve the safety and safety of the disease. In this paper, we use the combination of computer simulation, computer, video, computer, and so on. Please tell me that there is a difference in the content of the content. I don't know what to say. I don't know. I don't know what to say. To go through the process, In this case, you can see that the predetermined film (on the left) has been microinjected in the field of the chest, and in the field of the chest. In the case of the in vivo lipofection, the predetermined film has been detected in the field of the chest, and has been detected in the field of the chest. Point of action combined with the analysis of curiosity detection. "the formation of the chest can be used in the Fli1a environment. The rate of use is the highest in the system. The number of people in the chest, the number of people in the chest, the number of people, the rate of use, the number of people, the rate of use, the number of people in the chest, the number of people, and the number of people in the environment." There are some new regulations, such as new regulations, and so on. The study shows that it is not possible to realize the situation. Try your best to make an effort to make sure that you don't know what's going on in your life. I hope you don't know how to do it.

项目成果

Structural basis of thalidomide enantiomer binding to cereblon.

沙利度胺对映体与脑结合的结构基础。

• DOI: 10.1038/s41598-018-19202-7
• 发表时间: 2018-01-22
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Mori T;Ito T;Liu S;Ando H;Sakamoto S;Yamaguchi Y;Tokunaga E;Shibata N;Handa H;Hakoshima T
• 通讯作者: Hakoshima T

p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity

• DOI: 10.1038/s41589-019-0366-7
• 发表时间: 2019-11-01
• 期刊: NATURE CHEMICAL BIOLOGY
• 影响因子: 14.8
• 作者: Asatsuma-Okumura, Tomoko;Ando, Hideki;Handa, Hiroshi
• 通讯作者: Handa, Hiroshi